新型免疫细胞疗法让52名患者肿瘤缩小或完全消失

摘要：共有52名患者其中44名滑膜肉瘤患者和8名黏液样圆细胞脂肪肉瘤患者（MRCLS）。36%的患者对新型细胞疗法有反应，肿瘤缩小或在某些情况下完全消失。该疗法对滑膜肉瘤患者比对MRCLS患者更有效。TCR-T细胞疗法可以有效地靶向实体瘤，并为将这种方法扩展到其他实体恶性肿瘤提供了基础。

滑膜肉瘤是源于关节、滑膜及腱鞘滑膜的软组织的恶性肿瘤。以四肢的大关节为好发部位，也可发生于前臂、大腿、腰背部的肌膜和筋膜上。主要临床症状为局部肿胀、肿块、疼痛，活动受限为主。以手术治疗为主。

黏液样脂肪肉瘤属于恶性肿瘤，早期发现后积极进行治疗一般可以治好。如果患者未及时就诊或病灶范围较大，则治愈难度相对较高。该疾病主要与遗传、不良生活习惯等因素有关，常发生于四肢深部组织，如腹膜后、盆腔等处。

2024年3月27日，Adaptimmune公司联合纪念斯隆-凯特琳癌症中心、华盛顿大学医学院、德州大学MD安德森癌症中心等多家机构的研究人员，在《柳叶刀》发表了题为：Afamitresgene autoleucel for advanced synovial sarcoma and myxoid round cell liposarcoma (SPEARHEAD-1): an international, open-label, phase 2 trial 的临床研究论文。

在这项国际性、开放标签的2期临床试验中，TCR-T细胞疗法afamitresgene autoleucel在晚期滑膜肉瘤和黏液样圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者中产生了持久缓解。这项临床试验表明，TCR-T细胞疗法可以有效地靶向实体瘤，并为将这种方法扩展到其他实体恶性肿瘤提供了理论基础。

研究团队表示，对于这些罕见肉瘤，一旦开始扩散，患者的治疗选择很少，五年生存率很低。标准的免疫疗法对肉瘤效果不佳，因此，迫切需要开发新的治疗方法。

共有52名患者在北美和欧洲的23个医疗中心参与了这项2期临床试验，其中44名滑膜肉瘤患者和8名MRCLS患者。36%的患者（19/52人）对治疗有反应，肿瘤缩小或在某些情况下完全消失。该疗法对滑膜肉瘤患者比对MRCLS患者更有效。平均而言，滑膜肉瘤患者的反应持续时间略高于11个月，而MRCLS患者的反应持续时间略高于4个月。大多数患者在癌症缓解一段时间后复发。到目前为止，有少数在初始治疗后肿瘤消失的患者没有复发。

TCR-T细胞疗法示意图

在所有患者中，平均生存期略高于15个月，一年生存率为60%。在滑膜肉瘤患者中，肿瘤对初始治疗显示完全应答（即单次治疗后肿瘤完全消失），一年生存率为90%，两年生存概率为70%。

该临床试验中使用的TCR-T细胞疗法由Adaptimmune公司开发，该疗法名为afamitresgene autoleucel (afami-cel)。HLA肽复合物呈递来自细胞内靶蛋白的肽段，T细胞受体（TCR）靶向并结合特定的HLA肽复合物，导致相关细胞的靶向和破坏。不幸的是，天然的T细胞受体与癌症靶点的结合往往非常差，因为癌症蛋白质与天然产生的蛋白质非常相似，并且非常善于逃避免疫系统。识别“自我蛋白质”的T细胞受体在人类早期发育中被消除。Adaptimmune公司利用免疫系统并使用工程化T细胞受体来对抗癌症。与其天然对应物不同，亲和力增强的T细胞受体可以识别并结合癌细胞，从而刺激免疫系统靶向并破坏癌细胞。

关于TCR-T

TCR-T的全称是“T细胞受体工程化T细胞疗法”，主要通过基因编辑技术，将能特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体（TCR）基因导入患者自身的T细胞内，使其表达外源性TCR，从而具有特异性杀伤肿瘤细胞的活性。

同样是对患者的T细胞进行体外改造，再输回至患者体内，TCR-T与CAR-T两种细胞疗法对肿瘤细胞的识别机制存在差异。

CAR-T依靠人工设计的单链抗体片段（CAR），识别肿瘤表面的抗原，通过胞内刺激分子传递信号，进而激活T细胞。

而TCR-T则更类似于人体中天然的T细胞，主要依靠亲和力优化的、或者是纯天然的TCR识别肿瘤MHC分子呈递的抗原，通过TCR-CD3复合物向胞内传递刺激信号。

因此，TCR-T不光能够识别肿瘤表面的抗原，更能够识别肿瘤内部成百上千个抗原。正因如此，使TCR-T更适合应用于实体瘤治疗。