一个NK细胞可消灭27个癌细胞？原来NK才是癌症“天敌”！

日本核废水恣意排放悬而未决，这边国内新冠“三阳四阳”也时刻在暗流涌动。

这难免让人担忧，人类未来患癌率恐怕只高不减，尽管在大众观念化及医疗进步之下，我国癌症5年生存率有所提升，癌症似乎熬成了“慢性病”，但越是如此，癌症对我们的影响也将愈加深远。

甚至，在未来不确定的环境里，癌症还将持续与我们“共存亡”。如何才能活得更久、更健康，或许才是未来“百岁人生”时代里的重要议题。

而那个时候，人们之间能拼的可能就只有免疫力。关于构成人体免疫力的免疫细胞，我们今天就来说说免疫细胞里的“先锋队”NK细胞（自然杀伤细胞），来看看它在抵御病毒，防癌、抗癌，抗衰上都有哪些作为。

癌症的“天敌”！

一个NK细胞可消灭27个癌细胞

正如比尔·布莱森在《人体简史》中写的那样：你每天都有5次得癌症的机会，只不过大多时候，是免疫系统救了我们。

的确如此！一个惊人的事实就是，我们每个人体内都有癌细胞，正常人每天都会产生大约6000个左右的癌细胞。

但为什么我们大多数人却没有得癌？这就不得不提到我们体内的一群“健康卫士”——免疫细胞，它们是癌症的“天敌”，也是世界上最好的“医生”。

△ 人体免疫细胞可以吞噬病原体，保护人体健康不受侵犯

一旦癌细胞出现，免疫细胞就会高效地识别和消灭，保护我们的身体健康。不只是癌症，人体90%以上的疾病与免疫系统失调有关。如果失去免疫细胞的保护，即使最轻微的感染也足以让人丧命。

而NK细胞（natural killer cell）是集免疫监视、免疫应答和免疫记忆于一体的全能型先天性免疫细胞，是人体免疫家族中的一个重要成员。

它可以直接清除人体衰老细胞，间接活化吞噬细胞、T细胞等，增加对病毒的清理。只要将NK细胞的含量维持在正常范围内，将它的活性保持在最高，就能够成为机体抗衰老、保健康的中坚力量。

△ NK细胞（natural killer cell），自然杀手细胞

来看下NK细胞的具体作用：

当然，NK细胞最大的特点就是它不需要被激活就能直接上阵杀敌，因反应机警、杀敌广谱常被称为免疫军团里的“特警”部队，人体健康的“第一道防线”。

△ 在超高清显微镜下，NK细胞是如何攻击并消灭癌细胞的

保持NK细胞活性，

让免疫“抗打”！

那么，既然NK细胞如此厉害，为什么我们还是会生病甚至得癌呢？

NK细胞就像一堵“围墙”，为人体免疫构筑了一道“防护线”，但我们人体自身拥有的NK细胞数量是有限的，仅占白细胞的10%。

不仅如此，随着年龄的增加，体内的NK细胞数量也是只减不增。有研究发现，人体免疫系统的免疫力在20岁左右达到高峰，到了25岁以后，NK细胞数量就开始走“下坡路”，免疫器官也伴随人体开始衰老，40岁以后，不仅数量锐减，NK细胞的活性及功能也急剧下降。而70岁后，就只剩下20岁时的1/10。

随着免疫力下降，NK细胞数量质量锐减，意味着NK细胞的工作效率也会大大下降，从而就给了癌细胞可乘之机。

△ 人体免疫技能在巅峰期后不断下降，患病风险也急剧增加

而这也直接导致各种感染、炎症、疾病的“不请自来”。

此外，年龄、精神压力、睡眠不足、工作过度、营养不足、暴露在病菌毒素之下等因素，也会降低NK细胞的活性，使其在病变细胞面前溃不成军，这也是为什么一些普通感冒的影响，也会危及生命。

学界有一个公认的健康公式：细胞的衰老=人的衰老=患病概率提高

不无道理。

如果能够及时补充体内NK细胞的数量，改善和稳定机体的内环境，使机体保持年轻健康状态，成为了激活免疫打败癌症的关键，这也是机体抵抗衰老的一把“秘钥”。

通过免疫细胞疗法补充NK细胞，延长体内NK细胞的生命，也成为了当今临床使用最便捷、快速的方式。

回输NK细胞，通俗地说，就是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量倍增，然后再回输到人体，一方面用来消除癌细胞、突变细胞，另一方面激活和增强机体免疫力，控制癌细胞的转移和复发。

这类疗法包括CAR-T、TCR-T、NK等，目前在全球被广泛的研究。

△ 据Market Research Guru咨询机构的调研，全球NK细胞疗法市场规模2021年达到3.40亿美元，预计2028年将增长至10.09亿美元，年均复合增长率（CAGR）将达16.8%。

其中的NK细胞疗法起作用的关键主要从以下几个方面：

NK细胞可以直接杀灭细菌病毒，体内大部分的炎症感染是由细菌病毒引起的：

而抗生素对病毒无效，很多病毒目前无特效药可以控制，如乙肝病毒，HPV病毒，流感病毒等。而作为先天性全能型免疫细胞，NK细胞对于杀死这些病毒的入侵简直“手到擒来”。

△ 正在杀伤病毒的NK细胞

首先，NK细胞会发挥间接的免疫介导作用，与机体其他多种免疫细胞相互作用，调节机体的免疫状态和免疫功能，增强免疫系统对病毒免疫反应产生。

其次，NK细胞是人体抵抗癌细胞和病毒感染的第一道防线，可非特异性直接杀伤肿瘤细胞，这种天然杀伤活性既不需要抗原识别等一系列免疫反应介导就可以发挥作用，也不需要抗体参与，且无MHC限制（特殊病毒抵抗免疫系统的一种常见手段）。

正如那些免疫力强而成功躲过新冠病毒的人，就是因为体内这种抵御病毒的免疫细胞发挥功效的能力强而免遭一难，它的数量和活力决定了发挥功效的强弱。

细胞是构成人体最小的单位，细胞→组织→器官→系统→人。细胞衰老，人就会衰老；细胞年轻，人就会年轻；细胞生病，人也就慢慢开始生病。

而一些衰老、坏死、病变的细胞（也称“僵尸细胞”）长期淤积在体内不仅毫无作用，还会分泌大量炎性因子，对衰老相关慢性疾病有潜在直接因果关系，为衰老带来一系列炎症相关症状。

因此，及时清除体内产生的衰老病变细胞，也可以保持身体年轻。

2016年2月4日《自然》杂志刊登了一篇美国梅奥诊所分子生物学家Baker的最新成果：以NK细胞为主的免疫细胞清除衰老细胞可使动物寿命延长20%-30%。

△ 这些结果还证实，清除这些僵尸细胞会延迟肿瘤形成、保持组织和器官功能，甚至是延长健康寿命的一个有吸引力的方法，且无明显副作用。

在一些亚健康反应，睡眠质量不高、精力不济，经常感到疲劳的人群，去医院又查不出什么问题，很有可能就是免疫系统虽处于平稳状态，但免疫功能不活跃。

58岁的唐女士就是这样的状态，在回输了一定量的NK细胞后，自述睡眠质量得到了改善，同时精力恢复、工作时更加专注，不明的关节腰痛减轻，各种炎症问题得到缓解。也被朋友评价皮肤变好，看起来人更有活力。

△ 唐女士表示，现在不比年轻时候，感觉力不从心了

要说到防癌抗癌，NK细胞可谓功劳最大了。

在我们人体每天都会产生约6000个癌细胞，负责日夜“监视”这些癌细胞的就是以NK细胞为主的先天性免疫细胞，在癌细胞还在体内循环未“着陆”之时，NK细胞就已经在杀死部分癌细胞了。

NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用，不显示肿瘤杀伤的特异性和MHC限制性，在机体其它免疫细胞(如T、B细胞)功能低下时，NK细胞的作用尤为重要！

NK细胞对几乎所有常见的癌细胞类型都有杀伤作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等。而NK细胞的杀敌方式也不拘泥于一种，它的抗癌机制非常多样。

△ 在最新的研究中，NK细胞疗法已经被广泛应用于各种癌症治疗，包括：血液系统肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢肿瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等。并在这些研究中取得不错治疗效果。

除了被激活释放细胞受体来对抗外敌，NK细胞还可以通过释放穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体直接杀死癌细胞；同时还可以通过分泌细胞因子和趋化因子，调节先天性和获得性免疫细胞间接杀死病变细胞；另外，NK细胞还能够与肿瘤细胞表面的抗体相结合，发挥细胞毒性作用杀死靶细胞。

这些都是NK细胞抗癌的作用机制，由于NK细胞抗癌的广谱性，近年来关于NK细胞用于治疗各种癌症的研究也越来越多。

未来抗癌新高度！

NK细胞疗法在各大实体瘤疗效显著

免疫治疗被认为是近年来抵抗癌症最有前途的方法之一，绝大多数都集中于T细胞上，然而研究发现，肿瘤逃逸机制、微环境的免疫抑制都在制约着T细胞疗法，因此，科学家们也将目光转向了最具突破性的NK细胞。

通过联合疗法的方式，科学家们发现：

一些有关NK细胞疗法的临床研究也展现出了令人瞩目的成效：

对于EGFR突变的肺腺癌患者来说，往往对化疗反应不佳，预后不良。而在东亚人中，超过40%的肺腺癌患者具有EGFR突变。目前，靶向治疗成为EGFR突变肺癌重要的一线治疗方案，如何防止耐药，提升疗效成为研究的方向。

《Precis Clin Med》上的一项临床研究调查了NK细胞联合靶向药治疗对有/没有EGFR突变晚期肺腺癌的有效性，以评估反应率和无进展生存期（PFS）。

△ NK细胞疗法在EGFR突变的肺癌患者上效果如此显著

结果表明，NK细胞联合第二代靶向药阿法替尼显著提升治疗效果，缓解率从16.7%提升到75%！中位PFS从6个月提升到9个月。值得注意的是，该研究纳入的EGFR阳性患者之前已使用第一代靶向药吉非替尼治疗，且均已耐药。

NK细胞疗法在EGFR突变患者上效果如此显著，也让科学家们开始将NK细胞疗法转入更多的联合治疗中，让NK细胞有效逆转靶向药物的耐药性，增加靶向药物的敏感性。

靶向HER2与化疗联合被认为是治疗过度表达HER2的晚期乳腺癌和胃癌的标准护理。虽然曲妥珠单抗治疗取得了显著进展，但同样面临耐药的问题，因此需要寻求增强当前的治疗方法。

《Clinical Cancer Research》上的一项研究研究使用NK细胞联合曲妥珠单抗治疗难治性HER2阳性患者，以增强曲妥珠单抗的疗效。

在I期研究中，22名患者中有12人疾病稳定（SD）；其中7名受试者的SD持续到第4周期。

在Ⅰb期研究中，9名患者中有5名达到SD，而队列B中的1名受试者有PR。

达到PR的是一名55岁女性，患有转移性激素受体阳性、HER2阳性转移性乳腺癌，之前曾接受过多种化疗、抗HER2和激素治疗。她在连续2个周期的NK细胞输注后达到PR，并在第8周期NK细胞治疗后保持PR。

△ 临床研究总反应及PR患者CT图像

研究结果表明，NK细胞疗法与曲妥珠单抗联合治疗难治性HER2阳性患者是安全的，并且在约四分之一的患者中实现疾病稳定。

目前肝癌的主要治疗手段为手术切除，由于患者确诊时大多已处于中晚期，预后较差，有时会采用放射治疗和介入治疗。对部分不适合手术的患者，只能采用保守治疗，效果并不理想。

据研究发现，在原发性肝癌组织中，NK细胞数量明显比其它正常组织中要低，且NK细胞的活性显著降低，而体外培养的NK细胞对肝癌细胞表现出明显的杀伤作用。因此，NK细胞免疫疗法在治疗肝癌拥有潜在应用价值。

《Journal of Modern Oncology》杂志上的一项前瞻性研究中，中国研究团队对2016年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者进行了NK细胞免疫治疗，向患者体内注射了在体外增殖的高活性NK细胞，并对患者病情进行了追踪观察和检测。

研究结果表明，在经过NK细胞治疗后，所有患者的客观缓解率为14.3%，疾病控制率达71.4%。并且从疗效来看，接受疗程多的患者疗效优于接受疗程数少的患者。在治疗前后，患者均无不良反应出现，充分说明NK细胞治疗的安全性和有效性。

基于CAR基因修饰的成熟技术，也催生了科学家们NK细胞的设想，CAR-NK疗法甚至比CAR-T更具优势，并取得了一定临床进展。

△ CAR-NK疗法示意图

目前，CAR-NK细胞疗法正被应用于临床试验，用于治疗不同类型的肿瘤。临床结果显示，CAR-NK的构造要更加成熟，不仅加强了NK细胞活性，还能有效降低NK细胞受到的抑制。同时，它的毒副作用更小，抗肿瘤效果更好，几乎不存在细胞因子风暴！

△ 目前临床已开展多项CAR-NK临床试验，且疗效不错

2020年2月，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员在NEJM期刊上发表了靶向CD19的同种异体CAR-NK细胞疗法Ⅰ/Ⅱ临床试验研究结果：在接受治疗的复发性/难治性CD19阳性肿瘤（非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病）患者中大多数对CAR-NK细胞有反应，且没有严重的毒性作用出现。

 △ NEJM,2020,doi:10.1056/NEJMoa1910607

在参与这项临床研究的11名患者中，8人（73%）对CAR-NK治疗有反应，其中7人完全缓解，而没有出现重大毒性作用。并且在所有剂量水平输注3天内可见，注入的CAR-NK细胞扩增并以低水平持续至少12个月。

可以说，NK细胞在维持人体健康，保持抗感染和抗肿瘤功能中发挥着不可替代的作用，在我们体内，大量的NK细胞随着血液全身循环3000次到4000次，巡视清除体内的癌细胞、老化细胞、病变细胞、细菌病毒等，从而达到防癌抗癌、抗病毒、抗衰老、提升免疫力、少生病或不生病的目的。

而我们人体却每天都会产生衰老和异常细胞，只有保持NK细胞数量和活性的正常，体内有足够的NK细胞筑起免疫细胞长城，就能及时发现并杀死病变细胞，从而就能有效避免癌症发生。相信未来，随着科学界对人体免疫细胞更深入的研究，免疫细胞治疗也将在更多疾病领域得到推广应用，为更多患者带来福音。