NK细胞：做杀手，不能太圆滑-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

NK细胞，全称Natural killer cell，自然杀伤细胞，一听就很酷，毕竟没几个人敢把killer作为自己的名字的。

相比于T细胞，NK细胞杀死肿瘤细胞前不需要预先致敏，也没有MHC限制性，这意味着那些躲避了T细胞的肿瘤细胞会暴露在NK细胞的视线中。在多种肿瘤中，NK细胞的存在限制了肿瘤的进展，但是肿瘤中也有多种因素可以限制NK细胞对肿瘤的控制。

最近，中国科学技术大学生命科学与医学部免疫学研究所魏海明教授、田志刚院士、黄光明教授以及郑小虎教授团队在《Nature immunology》发表重要研究成果，他们发现，肝细胞癌（HCC）肿瘤中的NK细胞存在明显的形态异常，其表面更加光滑，这导致NK细胞识别、杀死肿瘤细胞的能力被削弱。究其原因，是肿瘤内的NK细胞丝氨酸代谢异常，从而导致细胞膜中鞘磷脂（SM）的含量降低，引起细胞膜的物理性质发生变化，导致NK细胞更加光滑，难以形成免疫突触。

论文首页截图

首先，研究团队使用扫描电子显微镜观察了健康人外周血NK细胞、HCC患者肝脏癌旁组织中NK细胞以及肿瘤浸润NK细胞的形态。结果显示，与外周血NK以及正常肝组织NK细胞相比，肿瘤浸润NK细胞表面更加光滑。在其他实体肿瘤中也观察到了一致的现象。

HCC肿瘤浸润NK细胞表面更加光滑

NK细胞可以借助细胞膜表面的突起接触肿瘤细胞并随后与肿瘤细胞形成紧密的连接，最后形成免疫突触，释放杀伤性物质杀死肿瘤细胞。为了探究细胞膜表面拓扑学发生改变的肿瘤浸润NK细胞识别、结合肿瘤细胞的能力是否发生变化，研究团队将不同来源的NK细胞与HCC细胞进行共孵育，通过电子显微镜以及激光共聚焦显微镜观察。结果显示，相比于外周血NK细胞以及正常肝脏NK细胞，HCC浸润NK细胞与肿瘤细胞结合并形成免疫突触的能力显著下降。

肿瘤浸润NK细胞形成免疫突触的能力显著减弱

当使用更高的放大倍数观察NK细胞的细胞膜时，细心的研究者们发现，瘤内NK细胞的膜电子密度更低，这暗示着瘤内NK细胞的细胞膜组成成分与外周血NK以及正常肝脏NK细胞不同。进一步的分析发现，瘤内NK细胞细胞膜中鞘磷脂（SM）的含量显著低于正常NK细胞。

那么NK细胞表面拓扑学的改变与SM含量减少有关吗？研究团队使用鞘磷脂合成酶抑制剂处理了外周血NK细胞，发现减少SM合成后，NK细胞表面变得更加光滑，与瘤内NK细胞观察到的一致。使用siRNA敲低鞘磷脂合成酶也得到了相同的结果。

进一步地，研究团队发现，抑制细胞内SM的合成不仅复现了瘤内NK细胞表面更加光滑的现象，同时也复现了其对肿瘤细胞杀伤能力下降的表型。更进一步的研究发现，瘤内NK细胞中SM的减少是由于其从头合成的前体丝氨酸不足。

这些数据表明，瘤内NK细胞变得光滑、对肿瘤杀伤能力减弱，是因为细胞膜中的SM少了。

细胞膜中SM含量降低是导致瘤内NK细胞表面光滑的原因

既然SM含量降低损害NK细胞的功能，那么阻止 NK细胞中SM的分解，增加SM 的存量能否增强瘤内NK细胞的抗肿瘤能力呢？

研究团队使用SM分解代谢酶抑制剂处理瘤内NK细胞，发现这可以增加瘤内NK细胞表面的突起，并增强其识别、结合以及杀伤肿瘤细胞的能力。

接下来，研究团队将抑制剂与免疫检查点阻断抗体联合使用，发现这显著增强了瘤内NK细胞杀伤肿瘤细胞的能力。人源化小鼠实验表明，SM分解代谢酶抑制剂与免疫检查点阻断抗体联用能够显著提升免疫治疗的效果，更好地抑制肿瘤生长。这表明，SM分解代谢抑制剂与免疫检查点阻断药物具有协同作用，联用可以改善免疫治疗的疗效。

SM分解代谢酶抑制剂与anti-Tim3联用可增强其疗效

总的来说，这项研究成果发现，多种实体瘤浸润NK细胞变得光滑，这种“圆滑”导致他们不能有效地结合并杀伤肿瘤细胞。而细胞膜中的SM减少是导致NK细胞变圆滑的直接原因。增加NK细胞的丝氨酸摄入或抑制SM的分解代谢能够恢复瘤内NK细胞的抗肿瘤能力。

总之，作为杀手，还是不能太圆滑呀！

论文原文：Zheng, X., Hou, Z., Qian, Y., Zhang, Y., Cui, Q., Wang, X., Shen, Y., Liu, Z., Zhou, Y., Fu, B., Sun, R., Tian, Z., Huang, G., & Wei, H. (2023). Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells. Nature immunology, 24(5), 802–813. https://doi.org/10.1038/s41590-023-01462-9

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