为什么免疫疗法不起效？可能是这种免疫细胞开始“躺平”和“摸鱼”

对于癌症患者来说，化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗被寄予厚望，尤其是没有检测到驱动基因突变从而没有靶向药可用的癌症患者。对这类患者而言，免疫治疗似乎是他们最后的希望，如果免疫治疗无法有效发挥作用，那么只能依赖传统的化疗和放疗等，患者的预后可能就不太理想。

在网上搜索时，人们会看到各种标题党式的文章，声称已经找到了免疫治疗奏效的秘诀，宣称某种方法非常有效等。然而，这些结论往往都是相对片面的。最近，得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发布了一项研究，该研究表明人体免疫T细胞存在多种状态，在某些状态下，它们无法有效杀死癌细胞。

该研究包括16种癌症类型和多种RNA测序数据的集合，绘制了迄今最详尽的肿瘤微环境中T细胞异质性图谱。该图谱能揭示这些免疫细胞的表型状态及其相对比例，这些比例对免疫治疗的有效性具有重大影响。

此外，研究揭示了一种以前未被描述过的T细胞应激反应状态（TSTR）。这些T细胞在早期的研究中常被忽视，但实际上它们构成了一个独立的群体，就像压力过大的人工作效率下降一样，这些压力过大的免疫细胞的抗癌能力降低了。

看看研究的图示，尽管它看起来很美，但这并不是世界名画。这是肿瘤微环境中免疫T细胞的高分辨率空间分析图像，其中处于应激反应状态的T细胞用白点标记。这意味着压力过大的免疫T细胞数量相当多。这些TSTR细胞的特征是热休克蛋白高度表达。那些对免疫治疗没有反应的癌症患者，其CD4+和CD8+ T细胞中，这些压力过大的T细胞比例显著提高，这意味着这些T细胞可能是造成免疫疗法无效的重要因素。

我们输注PD-1/PD-L1抑制剂，有时还得结合化疗并承受其不良反应，都是希望治疗能产生效果。然而，影响免疫治疗起效的因素繁多。通过上述讨论，我们了解到肿瘤病灶中的免疫细胞是多样的，这种多样性可能推动了肿瘤的发展，或影响了患者对免疫治疗的应答。

比如，这些“压力过大”免疫T细胞，就像是流行词汇“躺平”一样，从击杀癌细胞的主力军变成了摸鱼捣乱的角色。但目前我们还不清楚这些免疫细胞为何“躺平”，以及这些“躺平”的免疫T细胞如何与其他细胞交流，影响整体治疗效果。这些研究的进展将为癌症治疗带来新的启示。

癌度在这里要提醒大家，对治疗不要钻牛角尖，不要过于执着于特定的治疗方式，比如常常懊恼：“为何他人用药有效，而我无效？”治疗效果是多种因素相互作用的结果，如果一条道路走不通，我们可以考虑其他的治疗方法，比如参加新药的临床试验，或许过一段时间后，肿瘤病灶的微环境发生改变，您再进行免疫治疗可能会产生惊人的效果。

对于恶性肿瘤的治疗，没有什么是绝对的，现在无效的药物未来可能会起效，因为那些“躺平”的免疫细胞也许会再次振作起来。

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参考文献：

Linghua Wang, et al., Pan-cancer T cell atlas links a cellular stress response state to immunotherapy resistance, Nature Medicine (2023).