临床试验超100项，TCR-T细胞疗法获得令人鼓舞的临床效果

近年来肿瘤免疫疗法在肿瘤治疗中获得重大突破，主要包括免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗以及肿瘤疫苗等。

过继性细胞治疗中嵌合抗原受体(CAR-T）、T细胞受体
(TCR-T）疗法均发展迅速，CAR-T在血液疾病中的疗效显著，但在实体瘤中治疗中疗效不甚理想。TCR-T疗法被普遍认为在实体瘤治疗中更具有潜力，且已在一些临床试验中获得令人鼓舞的临床效果。

2013年，肿瘤免疫疗法被《科学》杂志评为年度十大科技突破之首。肿瘤免疫治疗包含免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法以及肿瘤疫苗等。嵌合抗原受体(CAR-T）和T细胞受体（TCR-T）细胞治疗是目前最受关注的过继性细胞疗法。

2017年，美国FDA先后批准了诺华公司的Kymriah和凯特公司的Yescarta上市，分别用于治疗急性淋巴细胞白血病和复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤。

尽管CAR-T细胞疗法在治疗血液瘤中取得了突破性进展，但在实体瘤的前期临床研究中，CAR-T疗法并没有获得理想的疗效。

与CAR-T细胞相比，TCR-T细胞疗法近年来被认为在实体瘤治疗中具有更大的潜力，主要因为TCR-T细胞识别的抗原是由组织相容性复合物(MHC)提呈的抗原肽，因而可以靶向更广泛的抗原，包括胞内抗原和膜抗原；另一方面，随着测序技术、质谱技术和生物信息学技术的发展，体外鉴定肿瘤抗原肽及特异性TCR的手段也日趋成熟与完善。

TCR-T疗法的临床试验数量近十年来增长迅速，截至2022年，国内外已经开展或正在开展的临床试验共约113项，其中约50%处在招募或未招募的进行状态。

TCR-T细胞疗法

TCR-T细胞疗法是筛选和鉴定能够特异性结合选择靶点抗原的TCR序列，通过基因工程手段将其转人到患者外周血来源的T细胞中(或异源T细胞），再将改造后的T细胞回输至患者体内，使其特异性识别和杀伤表达抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。

天然T细胞的TCR主要包括αβTCR和yβTCR 2种类型，而在目前TCR-T的研究中最常用的是aβTCR。aβTCR是由二硫键连接的α链和β链组成的异二聚体，每个α/β亚基均包含可变区（V)和，恒定区（C)及跨膜结构域，V区又包含3个环状区域，称为互补决定区(CDR),其主要与MHC呈递的抗原肽相互作用，是决定TCR的抗原特异性的关键区域。

CAR-T细胞是利用一种嵌合抗原受体对T细胞进行基因编辑，CAR的基本结构包括：抗原结合区、铰链区、跨膜区和胞内的信号转导区（包括CD3（和共刺激因子)。

其中抗原结合区通常是抗体的重链和轻链可变区所组成的单链可变片段（scFv)，而胞内的信号转导区通常由CD3和共刺激因子例如CD28和4-1BB所组成，当scFv识别抗原后，可以通过自身携带的胞内CD3分子传递激活信号，同时通过CD28，4-1BB等分子激活共刺激信号。

TCR-T与CAR-T疗法都是通过基因工程改造的方法让T细胞靶向特定抗原，但也有很大不同，除上述的受体结构外还包括信号传递方式、识别的抗原种类、MHC依赖性和对抗原的灵敏度等。

TCR-T疗法研究现状

临床研究进展截至2022，在Clinical trials 上注册的TCR-T细胞治疗的临床试验共113项。其中，超过90%的临床试验都在美国（79项）和中国（24项）开展，其他开展TCR-T临床试验的国家包括加拿大、德国、英国、日本等。

图：开展TCR-T疗法临床试验的国家分布

这些研究中，有31％的临床试验已经完成(16％)或终止(15％)，而42％(48项)的临床试验正处于招募阶段，正在进行中的临床试验约占50％左右，表明目前TCR-T的临床研究处于十分活跃的阶段。

从针对的靶点上看，接近50%的靶点都是针对癌-睾丸抗原，其中35项靶向NY-ESO-1，是所有靶点中研究最多的，其次针对MAGE家族蛋白共有12项，包括MAGE-A1/2/3/4/6/8/12等，靶向PRAME的临床研究有3项。针对病毒抗原的临床研究有24项，占比21%，包括HPV10项、HIV2项、EBV5项、HBV 3项、CMV 2项及HERV-E和MCPyV各1项。值得注意的是针对肿瘤新抗原的临床项目也已开展13项，其中有5项靶向成熟肿瘤突变蛋白p53和KRAS，而另外8项则针对个体化肿瘤突变抗原库。此外肿瘤高表达抗原、分化抗原和其他抗原共有27项，其中MART-1,WT-1,gp100分别有7,5,4项，是被研究较多的靶点。

企业研发进展 

目前有众多开发TCR-T疗法公司，主要有Adaptimmunne公司、Immunocore公司、
Kite Pharma公司、Medigene公司、Lion TCR公司等国外公司。

国内香雪制药、华大基诺因、天科雅、吉凯生物、普瑞金生物、可瑞生物、华夏英泰等公司也
开展了TCR-T治疗相关研究。

Adaptimmune公司是目前TCR-T治疗领域的领跑者，已开展了4种SPEART细胞疗法[ADP-A2M4(MAGE-A4), ADP-A2AFP ( AFP ), ADP-A2M4CD8（MAGE-A4)和ADP-A2M10（MAGE-A10)]在10种癌症中的临床试验。

另外其与葛兰素史克(GSK)公司达成战略合作，共同开发了靶向NY-ESO-1和PRAME的SPEART细胞产品。目前已经公布的临床数据显示TCR-T在实体瘤中具有良好的效果。

Immunocore公司具有Immune mobilising mTCR A-gainst Cancer(ImmTACs)技术平台。ImmTACs是一类类似与CD3联合的双特异性抗体结构，其一端为结合并激活T细胞的CD3抗体，另一端为改造的TCR结构，用来靶向特异性抗原。

候选药物IM-Cgp100已经进入Ia期临床研究，用于治疗耐受性良好且未检测到耐药抗体的恶性黑色素瘤。KitePharma公司目前有2个TCR-T细胞产品在研，KITE-718靶向MAGE-A3/A6，目前的临床结果显示了良好疗效和安全性。

Medigene的候选TCR-T细胞疗法MDG1011正在开展针对血液肿瘤的I/Ⅱ期临床研究。该项临床试验的具体适应证包括急性髓性白血病(AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和多发性骨髓瘤（MM)。Lion TCR公司开发的TCR-T主要以病毒为靶点，其在研的LioCyx用于肝移植后肝癌复发的预防及治疗已进人临床试验阶段。

目前从部分制药公司官网或国家药品审评中心网站获得信息显示，香雪制药针对NY-ESO-1靶点开发新药TAEST16001已获得中国药品审评中心批准，并开展了相关临床试验（受理号：CXSL1800128国）。华大吉诺因主要以新抗原进行TCR-T疗法开发，部分产品已经申报注册临床试验(受理号：CXSL1900109）。天科雅目前开展了以HPV-E6为靶点的临床研究。华夏英泰以病毒靶点为先导建立TCR序列获取、细胞制备和临床应用的产业化平台，目前已开展了针对CMV和EBV的探索性临床试验。

综上所述，虽然目前CAR-T细胞疗法在开发和I瞄床应用上相比于TCR-T进展更快，但CAR-T疗法的优势仅体现在血液系肿瘤中，而TCR-T细胞疗法由于具有可识别广谱胞内靶点，对抗原灵敏度更高，肿瘤浸润效率更高等方面的优势，在未来的实体瘤治疗中具有更高的潜力。另外，同CAR-T疗法相同，多靶点TCR-T、同时装载其他效应受体或细胞因子的TCR-T等的开发及与其他免疫疗法，如免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗等的联合使用也是未来TCR-T研究的方向和发展的趋势。