【NK细胞】不得不提的细胞因子

NK细胞是唯一正常情况下表达IL-2R的淋巴样细胞，对IL-2保持反应性。IL-2是体外NK细胞扩增最重要，且最为频繁的一类细胞因子。IL-2可在短时间（24h）内促进NK细胞的存活，激活和提高NK细胞的毒性。IL-2还可以刺激PBMCs导致淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）数量的增多。但是由于它在体外使用时长产生毒副作用和激活Treg细胞，导致诸多限制。

IL-12是一种重要的细胞因子，参与记忆或记忆样NK细胞的产生，是NK细胞最为重要的效应因子。IL-12通过与IL-12R的结合，激活STAT3磷酸化，再进一步激活STAT1和STAT3的磷酸化，进而介导IFN-γ、IL-10和穿孔素的表达。IL-12还可以驱动大量NK细胞的扩增，NK细胞的成熟，参与记忆NK细胞的发育，用IL-12、IL-18和低剂量IL-15治疗，可诱导长寿NK细胞。

加州大学于2022年发表的文章中表明，在IL-12单独存下能够维持人类原代NK细胞的存活，但不足以促进人类NK细胞的增殖。低浓度的IL-12可以有效地在天然激活NK受体刺激的过程中介导人NK细胞的扩增，并促进人NK细胞的持久性。

IL-15是有望替代IL-2功能的细胞因子之一，可有效刺激NK细胞，但又不会激活Treg细胞。

IL-2和IL-15的联合使用可以促进NK细胞的增殖和活性，有利于NK细胞的激活。而单独使用IL-15可以维持NK细胞在输注换证后的细胞溶解功能。IL-2和IL-15诱导NK细胞活化受体NKG2D，NKp44，NKp30和NKp46的表达，提高其对肿瘤细胞株的细胞毒性。IL-12也用于体外NK细胞的培养，刺激NK细胞产生IFN-γ。

IL-12和IL-18增强了NK细胞的效应功能，包括IFN-γ产生。IL-18与NK细胞上表达的IL-18R的结合，通过MyD88招募IRAK4，导致TRAF6磷酸化，激活NF-κB和MAPK通路，增强了IFN-γ的产生。

IL-12，IL-15和IL-18联合作用可诱导细胞因子诱导的记忆样NK细胞（CIML）的产生，它是一种寿命长，细胞毒性高，分泌IFN-γ。

可以通过IL-2、IL-15和IL-21等细胞因子的组合来提高NK细胞的毒性作用，同时可以促进NK细胞的增殖，使其维持足够的杀伤作用。研究已经证实：在IL-12/15/18等的作用下，外周血NK细胞可以转化为记忆NK细胞从而发挥出良好的、持久的肿瘤杀伤作用。

IL-21能诱导NK细胞的成熟，并增强其细胞毒性。IL-21能够刺激NK细胞产生穿孔素，颗粒霉素B，并通过上调NKp30，NKR2B4的表达来增强NK细胞毒性作用。

IL-27是IL-12细胞因子家族中的一个抑制性成员。但是，越来越多的证据表明，当NK细胞受到IL-27的刺激时，它们会上调CD25和CD69等激活标志物，并对IL-18的激活更加敏感。此外，IL-27刺激的NK细胞在体内表现出对肿瘤的细胞毒性潜能，上调Perforin和Granzyme B，TRAIL，FcγRIII等。

1. Avishai Shemesh et al. Differential IL-12 signaling induces human natural killer cell activating receptor-mediated ligand-specific expansion. J Exp Med. 2022 Aug 1;219(8):e20212434. doi: 10.1084/jem.20212434
2. Zhang, Leisheng et al. “CAR-NK cells for cancer immunotherapy: from bench to bedside.” Biomarker research vol. 10,1 12. 18 Mar. 2022, doi:10.1186/s40364-022-00364-6
3. Fang, F., Xie, S., Chen, M. et al. Advances in NK cell production. Cell Mol Immunol 19, 460–481 (2022). https://doi.org/10.1038/s41423-021-00808-3