早发性卵巢功能不全(POI)是指女性在40周岁以前因妊娠以外的原因导致卵巢功能减退甚至衰竭，并伴有血清雌激素下降、促性腺激素升高的特征。有流行病学报道，POI在40岁之前女性中的发病率为1%，在30岁之前的女性为0.1%。

早期研究表明，患PO1的女性总体死亡率增加，并且患心血管疾病、神经认知障碍(如帕金森病）、内分泌和自身免疫性疾病以及生育能力低下的风险增加，严重影响了女性的生活质量和生命安全。目前多用激素补充、体外激活和供卵助孕治疗，这些治疗方法尽管可以缓解更年期症状，但无法有效逆转POl患者的卵巢功能。

目前已有报道，在一项临床治疗中POl患者通过移植骨髓间充质干细胞(BMSCs)后改善激素水平、恢复排卵，甚至自然妊娠并分娩健康婴儿。

研究认为间充质干细胞可向受损卵巢间质组织迁移，是通过旁分泌途径分泌相关细胞因子促进卵巢组织修复。有研究进一步报道，间充质干细胞所分泌的外泌体及miRNA参与原始卵泡的激活和发育，例如，miRNA-17-5P是G1/S期细胞周期转变的重要调节因子，并且其过表达可以抑制细胞凋亡和卵巢癌细胞的增殖、迁移。SIRT7缺乏会导致细胞的衰老加速，并且使胚胎发生缺陷。

近期有研究人员发现，人脐带间充质干细胞来源外泌体(hucMSC-Exos)通过激活miR-17-5P抑制SIRT7及其下游靶基因的表达，从而抑制卵巢内各种细胞的凋亡。

因此，可以得出外泌体及miRNA可以调控下游靶基因的表达，来抑制卵巢中各种细胞的凋亡，从而改善卵巢功能。

外泌体促进卵巢细胞增殖，显著改善卵巢功能和生殖能力

河北医科大学第二医院妇产科等临床研究团队在国际专业期刊Front Endocrinol (Lausanne). 上发表了题为Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Improve Ovarian Function and Proliferation of Premature Ovarian Insufficiency by Regulating the Hippo Signaling Pathway的临床研究报告（下图）。

该报指出，卵巢早衰(POI)与女性严重的身体损害和心理负担有关。外泌体移植是一种令人鼓舞的再生医学方法，具有高效恢复卵巢功能的潜力。该研究旨在评估人脐带间充质干细胞来源的外泌体(hUCMSC-Exos)对卵巢功能障碍的治疗效果以及Hippo通路在这种外泌体介导的治疗中的作用。

图：外泌体通过调节卵巢早衰的Hippo途径促进卵巢增殖。

临床研人员通过腹腔注射环磷酰胺建立POI小鼠模型。随后，进行外泌体的移植以施用POI小鼠。在治疗两周之后，收集这些小鼠模型的卵巢和血浆。通过苏木精和伊红染色评估卵巢形态和卵泡数量。

此外，ELISA用于检测血清中与卵巢功能相关的激素水平。为了评估生殖能力的恢复，研究人员记录了不同组的妊娠率、后代数量和出生时间。探讨外泌体介导的治疗卵巢功能恢复、卵巢细胞增殖的潜在机制在活生物体内免疫组织化学和免疫荧光染色检测。

此外，研究人员进行了EdU和CCK-8试验来评估培养的卵巢颗粒细胞(GCs)的增殖能力在试管内。进行蛋白质印迹分析以估计Hippo和增殖相关分子的蛋白质水平体内和体外。

研究结果发现，移植外泌体后，卵巢功能相关激素水平和卵泡数量恢复到接近正常的程度。同时，外泌体治疗后生殖结果有显著改善。此外，卵巢功能和增殖的改善与Hippo通路的调节有关。在试管内，与外泌体共培养通过调节Hippo途径显著提高卵巢GCs的增殖。

参考文献：GUPTA S, LODHA P, KARTHICK MS, et al. Role of Autologous Bone Marrow-Derived
Stem Cell Therapy for Follicular Recruitment in Premature Ovarian Insufficiency:
Review of Literature and a Case Report of World’s First Baby with Ovarian
Autologous Stem Cell Therapy in a Perimenopausal Woman of Age 45 Year. J Hum
Reprod Sci. 2018;11(2):125-130.