中国自主原研CAR-T疗法即将“奔现”

“在党中央坚强领导下，我国生物医药产业正在走上创新发展的轨道，创新发展已经成为生物医药产业的自觉行动。”在首届国际生物科技创新与投资大会，十四届全国政协常委、经济委员会副主任、中国国际经济交流中心常务副理事长毕井泉指出。

近年来，细胞与基因治疗逐渐成为医药产业发展的重要方向，也是继小分子、大分子靶向疗法之后的新一代精准疗法。随着该疗法交出耀眼的成绩单，细胞疗法的临床价值不断显现出来，满足了过去大量未被满足的临床需求。

弗若斯特沙利文数据显示，全球CAR-T细胞治疗市场将在2024年扩大至66亿美元，2030年将进一步增长至218亿美元。而中国市场方面，随着癌症患者数量增加、政策优惠和患者负担能力提高的推动下，中国CAR-T市场规模2024年和2030年将分别进一步增长至53亿元和289亿元。

2022年是全球细胞和基因疗法获批总数创记录的一年，当前全球在这一领域还有超过2000项临床试验正在开展。国内方面，2021年6月和2021年9月，中国分别批准了两款CAR-T细胞注射液上市，此外还有四款CAR-T产品正在上市申请审评当中。

以合源生物为例，其CAR-T疗法纳基奥仑赛注射液（CNCT19）的新药上市申请（NDA）已于12月获得国家药品监督管理局受理，并纳入优先审评，用于治疗成人复发或难治性 B 细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL），这也是国内首个针对该适应症的CAR-T疗法。

“经过了近五年的时间，合源生物首款核心产品纳基奥仑赛注射液在已开展的针对急性淋巴细胞白血病的临床研究中已治疗了超过100例中国患者，这也是迄今最大规模的中国患者人群CD19 CAR-T临床安全性和有效性数据积累，总体缓解率达82.1％，且有患者的持续缓解时间截至目前最长已超过24个月，并仍在持续缓解中。纳基奥仑赛注射液也是首个在中国递交新药上市申请的具有完全自主知识产权的CD19 CAR-T药物，有望年内获得批准上市。合源生物也在全国顶尖血液病治疗医院中稳步推进临床终端认证工作，预计到2023年底将在国内覆盖50家医院临床终端，期待为中国成人r/r B-ALL患者带来更有效的治疗选择和长期生存希望。”合源生物CEO吕璐璐博士表示。

首个中国原创CD19 CAR-T产品即将“奔现”

白血病是最常见的血液肿瘤之一，急性淋巴细胞白血病（ALL）约占所有白血病的15%，其中B淋巴细胞型-ALL（B-ALL）约占ALL的75%。成人B-ALL患者较儿童B-ALL患者整体生存更差。成人B-ALL初治后复发率高，约60%的患者最终会进展到r/r B-ALL。成人r/r B-ALL患者预后极差，严重危及生命，临床缺乏有效治疗手段。

CAR-T疗法通过基因编辑在T细胞中导入能特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），形成CAR-T细胞。CD19在B淋巴细胞上普遍表达，因此CD19 CAR-T能够有效靶向B细胞肿瘤，临床上已观察到较高的完全缓解率和持久的疗效。

目前针对急性淋巴细胞白血病，全球仅批准了两款CAR-T产品，一款是针对儿童与青少年的Kymriah，一款是用于成人急淋的Tecartus，纳基奥仑赛注射液是中国第一款，全球第二款用于治疗成人急性淋巴细胞白血病的CAR-T产品，填补了相关疾病国内细胞治疗领域的空白。

血液科医生的背景，让吕璐璐博士始终期待为中国和全球患者带去更多治疗选择和希望。2018年，吕璐璐博士从跨国药企离开，带着成功将格列卫等药物引入中国市场的经验和为临床医生和患者带去创新治疗方式的一腔热情参与创立了定位于细胞基因疗法（CGT）方向的合源生物并担任首席执行官。近5年的努力拼搏后，合源生物首款核心产品纳基奥仑赛注射液（CNCT19）横空出世，让成人r/r B-ALL患者看到了曙光。

在2022年12月举行的第64届美国血液学会（ASH）年会上，合源生物披露了纳基奥仑赛在治疗中国成人r/r B-ALL患者中的关键性临床数据，引发业界强烈关注。从成人r/r B-ALL的数据上来看，纳基奥仑赛表现出持久的高缓解率和显著降低的CAR-T治疗相关毒性严重性，总体缓解率（ORR）高达82.1%，在3个月时仍缓解的患者中，1年时预计有80%患者在持续缓解中。持久的高缓解率和安全性明显优于现有治疗手段，是治疗成人r/r B-ALL 的重大突破。 “无论患者后续是否接受造血干细胞移植，均能表现出持续缓解和长期生存获益。”吕璐璐博士强调。

亮眼的数据支撑，使得纳基奥仑赛注射液在一众成人r/r B-ALL的现有疗法中，以凭借更优的疗效和安全性脱颖而出，合源生物有了竞争的底气。“我们相信，这是成人r/r B-ALL疾病治疗的重大突破。”吕璐璐博士说。

早前，纳基奥仑赛注射液被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入“突破性治疗药物（BTD）”，并获得美国美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation, ODD）。

2022年12月，纳基奥仑赛注射液治疗成人r/r B-ALL的新药上市申请获得中国国家药品监督管理局药品审评中心正式受理并纳入“优先审评”。

2023年3月，纳基奥仑赛注射液临床试验申请已获美国FDA许可，用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。

弗若斯特沙利文研报指出，纳基奥仑赛注射液后发先至，在国内率先进入并完成关键性注册临床研究，作为国内白血病领域首个递交NDA的CAR-T药物，有望为国内白血病患者群体带来突破性的治疗选择，为广大r/r B-ALL患者提供新的有效的治疗选择。同时，基于在这一相同适应症上还未有其它企业CAR-T药物进入到关键性临床研究阶段，预计纳基奥仑赛上市后将有较长一段的市场独占期。

在首个NDA申请适应症成人r/r B-ALL的基础上，合源生物瞄准临床用药急需的儿童患者，于2022年8月获批儿童及青少年人群r/r B-ALL的注册临床研究。

治疗位阶也是值得探索的方向之一。为了更大的商业价值，更多惠及患者，创新产品势必会从现在末线被推往前线。目前，合源生物正在进行CAR-T前线治疗的试验设计。“未来，早期患者甚至可以到日间病房接受CAR-T治疗。”吕璐璐博士如是展望。

自成立之初，合源生物就与国内目前最大的集医疗、科研、教学、产业于一体的国家级科研型血液病专业医疗机构中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）达成战略合作，双方形成优势互补，在科技创新、人才支持、临床资源、创新药研发、生产与临床应用等方面互为支持，共同引领和加速我国自主创新免疫细胞治疗技术、基因治疗技术的产业化进程。同时，纳基奥仑赛治疗成人r/r B-ALL的关键性临床研究在全国10家顶级血液病临床中心进行，积累了丰富的临床实践经验，也为纳基奥仑赛商业化临床应用打下坚实基础。据悉，合源生物已于2023年初就开始了纳基奥仑赛医院认证培训工作，目前已完成如中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、河南省肿瘤医院（郑州大学附属肿瘤医院）、武汉华中科济大学同济医学院附属协和医院和南方医科大学附属南方医院等多家核心三甲医院的认证培训，预计到2023年底完成50家国内医院端治疗中心的认证，将覆盖国内所有顶尖血液病治疗医院，为产品上市惠及患者做好充分的准备。

另一方面，作为自体产品，CAR-T产品质量控制和非临床研究对于保障患者用药安全、有效具有重要意义，同时也具有较大的挑战和困难。为此，合源生物逐步构建了覆盖医院端和企业端的全流程医学质量控制体系，通过建立标准化细胞治疗中心（COE），并配备唯一的追溯码，实现药品生产及应用全流程可追溯。

合源生物已在天津高新区建成符合GMP标准的智能化商业化生产基地，在ALL适应症临床试验阶段实现了细胞制备的100%成功率，于2021年6月获颁天津市首张免疫细胞治疗药物《药品生产许可证》，产能释放后可满足年约2000例患者的用药需求。吕璐璐博士表示，随着商业化进程和适应症拓展的不断推进，合源生物也在规划第二个商业化生产基地，以满足更多的患者用药需求。

“我们希望未来随着纳基奥仑赛注射液的上市，医生和患者有更有效的治疗选择。作为国内首个全自主原研CD19 CAR-T产品，我们也会努力推动支付体系创新，提高CAR-T药物可及性，让这种创新疗法惠及更多的患者。”吕璐璐博士表示。

管线布局跑出“加速度”

作为合源生物第一款跑出来的产品，纳基奥仑赛拿到上市批件只是商业化的第一步。

在合源生物的规划中，覆盖更多临床急需的自主创新产品管线的继续拓展是吕璐璐博士目前更为关注的重点。

依托自主创新模式，合源生物现有基于CAR、基因编辑和iPSCs的三大技术平台，正在积极构建极具扩展性的具有国际竞争力的创新管线，前瞻性战略布局覆盖血液肿瘤、实体肿瘤及自身免疫性疾病等非肿瘤疾病领域，涵盖创新型单、多靶点产品、通用型细胞治疗产品等10余种管线产品。　

2023年4 月18日，根据国家药品监督管理局药品审评中心官网显示，合源生物双靶点CAR-T细胞治疗产品（HY004细胞注射液）的两个适应症临床试验许可申请已获许可。适应症分别为：治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）和治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）。

据了解， HY004细胞注射液是双靶点（CD22/CD19）CAR-T，具有独特设计的 LOOP CAR结构，临床前体内外研究表明，Loop 22×19 CAR-T比其他结构的CAR-T有更强的增殖和杀伤肿瘤作用。吕璐璐博士表示，合源生物HY004细胞注射液是合源生物进入注册临床研究阶段的又一款创新CAR-T细胞治疗产品，是公司创新技术驱动的管线产品平台化输出的又一重要里程碑。

在2022年12月的第六届美国血液学会（ASH）年会上，HY004细胞注射液以口头报告的形式（Structural Optimization of Dual-Target CD22/CD19 CAR-T and Its Anti-Tumor Effects on B Cell Malignancies，摘要号#255）展示了CD22/CD19双靶点CAR-T的结构优化数据、抗B细胞恶性肿瘤作用和早期IIT临床研究数据。数据表明，HY004细胞注射液比其他结构的CAR-T表现出更强的增殖和抗白血病作用。在由研究者发起的早期临床研究中，6例复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）患者接受了CAR-T细胞回输，ORR率高达100%， 6例患者均获得了MRD阴性的缓解，且3个月内未观察到严重CRS（≥3级）和任何级别的ICANS。

“核心产品商业化成功、创新平台和研发管线前瞻性布局是合源生物可持续发展的重中之重。首个核心产品的即将成功上市是公司成药路径核心能力和快速商业化能力的体现。在这一“高速公路”上，合源将持续推动自体型产品向通用型平台的拓展，持续深耕血液肿瘤领域，同时用更多创新产品突破实体肿瘤和非肿瘤疾病治疗领域。”吕璐璐博士说。

中国原创CAR-T“梦之队”

自主创新从来都不是一片坦途，创新药研发更是困难重重。吕璐璐博士曾经将免疫细胞治疗药物研发比作闯入“无人区”，此期间没有任何经验可以借鉴，只能带着团队摸索前行。吕璐璐带着她的合源生物团队坚持下来了。

从医生、医药研发人员再到创业者，职业的角色经历过几次转变，但吕璐璐作为医药人的初心没有改变，坚持“患者优先”原则，坚信免疫细胞这一“活的药物”未来会成为治疗肿瘤和其他多种疾病的主要手段。

吕璐璐博士结合以往的工作经验，根据完整的成药路径，打造了一支知识结构和经验覆盖早期研发、医学与临床开发、CMC工艺开发、临床研究、药品注册及商业化的全流程团队。正是在梦幻团队的加持和努力下，合源生物才能“一出生，就风华正茂”，始终行驶在发展的快车道上。

一路走来，吕璐璐博士经历了临床医生、医药研发人员、创业者的角色转换。“做临床医生的时候，每天面对的都是生离死别，而创新药研发，同样也是九死一生，虽然每一个阶段的岗位各有不同，但是工作的最终指向都是患者，都是为了满足患者的临床需求，让患者拥有更高质量的生活，这是我的初心，也是支持我继续走下去的动力。”吕璐璐说。