文献解读：自体NK细胞联合吉西他滨、贝伐单抗治疗6次后，61岁晚期非小细胞肺癌患者生活质量明显改善

2019年5月，一名60岁的男性患者，无吸烟史，有咳嗽、腰痛和疲劳的症状，被诊断为NSCLC。计算机断层扫描（CT）显示，左肺上叶有一个原发肿瘤，大小为25×31毫米，侵入纵隔组织，围绕主动脉（图1A）。纵膈出现了几个淋巴结，最大的尺寸为5×15毫米，而右肺上叶显示有两个结，尺寸分别为5毫米和7毫米。在CT引导下经皮穿刺活检结节，经组织病理学检查（PHE）证实为腺癌。病理分期为T4N2M1a（第四期）。肿瘤标志物显示CA125略有增加（55U/ml），CA199和CEA正常。分子分析显示没有EGFR的突变。由于病灶较大，并侵入纵膈，因此无法进行手术。

图1.首次诊断时原发肿瘤的CT扫描检查（A）。一线治疗后原发肿瘤的PET/CT扫描检查（3个周期的卡铂650mg（AUC5）加紫杉醇300mg（175mg/m2），在第三周期联合放疗）（B）。

从2019年6月到2019年12月，患者接受了一线治疗，即3个周期的卡铂650mg（AUC5）加紫杉醇300mg（175mg/m2），在第三个周期联合放疗。他取得了部分反应，其中临床和辅助症状都有改善。患者的正电子发射断层扫描（PET）/CT扫描显示原发肿瘤的大小减少（12×7毫米）（图1B），肿瘤标志物的数值在2019年12月恢复正常。

尽管如此，疾病在2020年5月出现了局部进展。PET/CT扫描显示，原发肿瘤的大小为28×29毫米（图2A），最大标准化摄取值（SUVmax）11.2，与纵隔胸膜和主动脉粘连。此外，还出现了左锁骨上淋巴结，大小为9×6毫米（图2B），左肺有几个小结，大小在10毫米以下。

图2.一线治疗一年后疾病进展：原发肿瘤（A），左锁骨上淋巴结（B）。

他的PD-L1表达呈阳性（25%），并被指示接受4个周期的阿霉素（500毫克x2）、卡铂（150毫克x2，450毫克x1）、keytruda（4ml x2）的二线治疗。然而，在2020年9月的PET/CT扫描中，他的病情没有得到稳定的表现。原发肿瘤见证了增加到26×35毫米（SUVmax：22.6）（图3A）。此外，还出现了新的表现，如右锁骨上淋巴结、前纵隔和气管一侧的淋巴结，以及两侧肝脏的少量淋巴结。由于病情的发展，患者的治疗方案被改变。

图3.联合治疗前后的原发肿瘤。二线治疗（4个周期的阿霉素、卡铂、keytruda）后，原发肿瘤出现进展（A）。在联合自体NK细胞治疗、吉西他滨、贝伐单抗（B）、3个月后（C）、6个月后（D）的治疗结束后，原发肿瘤减少。

2020年10月，患者在4-5个月内接受了6次自体NK细胞群的输注，每3周一次（图4）。在此期间，他接受了吉西他滨（1800毫克）的联合治疗，第1天，第8天（2个周期，每3周一次）加上阿斯匹林（400毫克，每3周2个周期）。联合治疗4.5个月后的结果：干咳和胸痛的症状消失了，同时患者的饮食也得到了改善，患者的生活质量得到了明显的改善（图5）。在使用联合治疗期间，没有发现明显的副作用，肝肾功能评估也在正常范围内（图6）。2021年3月和2021年9月进行的PET/CT扫描显示，与联合治疗前相比，原发肿瘤的大小（图3B，3D）明显下降。此外，纵膈淋巴结和两侧锁骨上淋巴结在此片中没有发现。

图4.NK细胞治疗的免疫表型监测。患者从2020年10月开始接受细胞治疗。患者接受了6个疗程（每个疗程1次输液）的NK细胞治疗，为期4.5个月。每3周进行一次输液，共6次输液。

图5.治疗前后对患者生活质量的评价。A. 生活质量：患者的一般情况较好，症状明显减少。B. 功能性症状：6次输液后患者的疼痛和咳嗽明显下降。

图6.血液生化检查。大部分的生化指标：在NK细胞治疗前后，CEA、AST、Creatinin都保持在正常水平。在治疗期间，读血细胞、白血球和血小板在某些时候比正常值低一些。A. CEA, B.谷草转氨酶，C. 肌酐，D. 红细胞，E. 白细胞，F. 血小板。

自然杀伤（NK）细胞已经发展成为癌症免疫治疗的有效工具。特别是那些一线治疗或维持治疗失败的患者，在与其他方法联合使用免疫疗法后得到了良好的反应。这种治疗方案是一种潜在的治疗PD-L1表达的晚期NSCLC的方法。

原文地址：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221300712200226X?via%3Dihub