CAR-T上市不只有药品一条路！“医院豁免”通道更有助于快速和个性化的应用

大家都知道在欧盟，细胞治疗产品归属高级治疗药物（ATMPs）进行管理，不过ATMPs有着不同于传统药物的上市许可（MA）的管理方式。

最独特的一点就是，ATMPs允许在特殊条件下使用医院豁免(HE)。该豁免权来自开发ATMP的学术中心（通常是医院）认可，并可由各个国家主管当局(NCA)授予。

譬如在西班牙，是由西班牙药品和医疗器械机构(AEMPS)授权。

2021年2月，一种新的靶向CD19的CAR-T在西班牙就作为享受医院豁免HE的ATMPs产品率先上市（由西班牙药品和医疗器械管理局(AEMPS)批准），该批准允许医疗机构使用ARI-0001并由西班牙国家医疗保健系统报销。

图一  ARI-001产品的制造和回输

与传统药物上市许可(MAs)不同，HE是由国家主管当局(NCA)授予的，允许在特殊条件下提供ATMP：

(1)它限于特定法规下的欧盟(EU)每个成员国；

(2)仅限于授权医院，主要发展ATMP；

(3)它是由该医院的工作人员负责使用的。

该批准途径由欧洲法规[EC]1394/2007、修正指令2001/83/EC和EC No . 726/2004建立，并由西班牙关于ATMPs的立法(RD 477/2014)补充，明确要求在任何HE授权前提供关于疗效和安全性的临床数据。

到目前为止，除西班牙之外，欧盟共有九个国家制定了HE规则。

遵循这一途径，ARI-0001成为欧盟开发的第一个基于遗传修饰细胞的治疗方法，也是第一个由NCA批准的CAR-T细胞治疗方法，不在MA途径之内，这一事实可被视为欧盟人类细胞和基因治疗的里程碑。

ARI-0001是作为一种非传统医药工业方法开发的，具有与欧洲ATMP法规相同的质量和安全标准，它获得了有条件的授权，因为它解决了一个未满足的医疗需求：患有R/R ALL的“成人”(> 25岁)的治疗。

HE授权意味着ATMP的批准向前迈进了一步，ATMP用于等待EMA授权的药物未涵盖的特定医疗需求，或用于孤儿适应症。

因此，ARI-0001不仅能够比传统药品上市方案更接近真实临床实践的途径，还可以成为欧盟国家卫生系统增加患者获得最先进细胞治疗的机会。

急性淋巴细胞白血病是一种罕见的疾病(据估计，欧洲的总体年发病率仅为每100000名居民1.28例)，尤其是在成年人群中。成人的所有预后都很差，治愈率只有40%，R/R患者的预后更差。在FDA和/或EMA授权的当前CART19产品中，只有Kymriah被批准用于所有目前，ARI-0001是唯一被授权用于25岁以上R/R ALL患者的CART19产品。

纵观全球ATMP在西班牙的发展，ARI-0001是第二个被AEMPS批准为医院豁免的ATMP，第一个获得医院豁免的产品是2年前的NC1(一种由马德里Puerta de Hierro医院为脊髓损伤后遗症患者开发的自体间充质基质细胞产品)。

在这项研究中，我们想强调的是，ATMP对于细胞产品在欧洲发展的是一个巨大机遇(对于那些认可和接受这种选择的国家而言)，因为它接近真正的临床实践，并提供快速的治疗途径。

主要一个原因是一些疗法(主要是那些发病率低的疾病，如大多数儿科癌症)只能以医疗技术的形式提供给患者。

医疗的科研中心可以为孤儿疾病开发ATMPs，并申请HE授权。

事实上，针对ATMPs，如果只有医药公司开发的商业产品，ATMPs的高价格对国家卫生系统来说可能是难以承受的。（这个问题在全球，包括美国、中国都存在，至少医保是不可承受的）。

从这个意义上说，HE可以提供一个互补的机会，平衡这些成本。例如ARI-0001在西班牙的成本不到市售CAR-T19产品价格的1/3。这种差异是有利于欧盟卫生保健系统发展的可持续性。

ARI-0001被开发出来，并按照HE路线送到患者床边。接下来需要执行为期3年的“有条件许可”，接受每年的跟踪报告和对数据的重新评估，以获得另一个5年的续期。

特别值得强调的是，HE批准ARI-0001可作为欧盟ATMPs未来发展的模型。

ARI-0001之所以成为可能，要归功于由近200名专业人员组成的多学科团队的工作和专业知识，他们参与了这一过程的各个步骤。物流资源的可用性(带有CAR-T制造设施的洁净室)也是这一发展的关键支柱，这也反映了西班牙对R&D&I的承诺。ARI-0001之所以在财政上成为可能，还得益于包括“ARI项目”在内的公共-民间合作，以及卡洛斯三世卫生研究所的几笔公共赠款(根据该项目，近1500名个人、23个协会和基金会以及56家公司进行了捐赠)。

图三 整个ARI-0001医院管理体系

目前已有多个欧盟成员国都明确规定了CAR-T ATMP的审批途径，这同时可以成为EMA请求药品上市之前的一个中间步骤。如果获得EMA的批准，最终将允许来自学术界的ATMPs广泛使用，从而获得“真实世界”的经验。

HE医院豁免还可以帮助实现ATMPs的更快和更个性化的使用，以更综合的方式改善欧盟其他许多有前途的疗法的发展。

是时候让全球每个国家的“立法权力”来决定他们是希望赌上这一替代选择，还是仅仅希望继续在传统的以制药为基础的规则下运作。

为了拥有未来，新的挑战需要新的工具和新的标准，以在我们的世界中实现更新、更个性化、更可持续的发展……至少在健康层面更应该如此。

参考文献：Trias, E., Juan, M., Urbano-Ispizua, A. et al. The hospital exemption pathway for the approval of advanced therapy medicinal products: an underused opportunity? The case of the CAR-T ARI-0001. Bone Marrow Transplant57, 156–159 (2022). https://doi.org/10.1038/s41409-021-01463-y