CAR-T细胞治疗是目前最具创新性的免疫细胞疗法之一，其在肿瘤治疗领域中的研究均取得了前所未有的突破性进展。尤其在近些年来CAR-T细胞治疗相关的各类基础研究和临床试验正在全世界范围内迅速开展，具有极大的临床应用价值和商业化潜力。本文将从CAR-T细胞治疗的概述，其在血液肿瘤、实体肿瘤治疗中的相关临床研究应用及其未来发展的机遇与挑战这几个方面展开介绍。
CAR-T细胞治疗概述
传统的肿瘤治疗方法有手术切除、放疗、化疗，这些疗法在大多数肿瘤的治疗中的疗效有限，通常仅能达到短期的治疗效果，肿瘤极易在短期内复发，并且副作用明显，严重降低了肿瘤患者的生存质量(1)。近年来，新一代抗肿瘤治疗策略CAR-T细胞疗法的出现开创了肿瘤免疫治疗的新领域。通过回输经过体外武装改造的自体或者异体来源的T淋巴细胞，增强肿瘤患者自身免疫系统，从而达到抵抗和杀伤肿瘤、延缓疾病进展、提高患者总体生存率的目的(2)（图1）。
来自患者自身或者供者的外周血T细胞在体外被转导一个编码特定基因序列的CAR（嵌合抗原受体）结构。CAR结构通常由四部分组成，包括：胞外抗体单链可变区、铰链区、跨膜区、胞内共刺激信号结构域，其中CAR结构中的抗体单链可变区能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的特异性抗原，进而引发下游的胞内共刺激信号结构域的活化，最终导致CAR-T细胞激活，分泌效应因子，杀伤表面表达特异性肿瘤抗原的肿瘤细胞(3)。
图1 CAR-T 细胞治疗的简要流程图 — 来源：笔者自制图
CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗领域的研究
CAR-T细胞治疗在血液肿瘤治疗方面具有前所未有的优势，尤其对于B细胞或T细胞来源的白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤的治疗中具有显著且持久的疗效。当前有6种治疗难治/复发性B细胞淋巴瘤CAR-T细胞产品被美国食品药品监督局所批准，其中大部分靶向B细胞表面的抗原CD19和BCAM，仍然有很多肿瘤特异性抗原有待探索发现(4)。
CD19在B细胞来源的恶性肿瘤细胞表面高度表达，是治疗B细胞型急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤治疗的重要靶点。临床试验的数据表明：CD19的CAR-T细胞治疗能够在B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤患者中产生快速而持久的反应，该疗法极大地改变了临床上淋巴瘤治疗的格局(1)。
除了CD19之外，CD20、CD22等抗原分子在肿瘤细胞表面也呈特异性地高表达，联合靶向CD19/CD20的CAR-T细胞治疗能够显著增强抗肿瘤的效果，其I/II期临床试验结果显示：超过50%的非霍奇金淋巴瘤患者在治疗后的5年随访期间，临床症状得到了完全的缓解，显著延长了患者的生存期(5)。此外，II临床试验数据显示：联合靶向CD19/CD20的CAR-T细胞治疗在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者中的应用同样也是安全、有效的(6)。
CD7分子在95%的T淋巴细胞来源的恶性肿瘤细胞表面呈高度表达，是T细胞型急性淋巴细胞白血病治疗的重要靶点。I期临床实验结果显示：在回输供者来源的靶向CD7的CAR-T细胞治疗后，90%复发/难治性T细胞型急性淋巴细胞白血病患者的临床症状得到了的完全缓解，并且细胞治疗后的副作用是可控的，也证明了该疗法是安全的，多个医学研究中心也正在开展相关的II期临床试验(7, 8)。此外，CD5联合CD7双特异性靶点CAR-T细胞治疗，减少了由于单个肿瘤抗原下调表达引起的肿瘤逃逸现象的发生，进一步增强了细胞治疗抗肿瘤的效果，极大延缓了肿瘤的复发(9)。
2023年2月份，国际知名期刊Lancet Haematol报道了浙江大学医学院附属第一医院开展的靶向GPRC5D的CAR-T细胞治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的I期临床试验，这项研究结果显示：招募的13个成人患者中，1位患者GPRC5D呈阴性，2位患者因疾病进展迅速而中断治疗外，其余10位患者在接受CAR-T细胞治疗后随访的238天期间，对治疗产生了良好的响应，显示出完全的缓解，并且没有严重的副作用发生(10)。
CAR-T细胞疗法在实体肿瘤治疗领域的研究
CAR-T细胞治疗在多种实体肿瘤中的研究也正在开展，不同类型肿瘤表达的肿瘤相关抗原被发现，靶向这些抗原的CAR-T细胞的抗肿瘤效果在体内、体外实验中被研究和证实。
B7-H3是在肿瘤细胞表面广泛表达的蛋白分子，其在促进肿瘤细胞转移、逃避免疫系统攻击中发挥重要作用。研究报道显示，靶向B7-H3的CAR-T细胞在好发于儿童的恶性肿瘤，如骨肉瘤、髓母细胞瘤、尤文肉瘤治疗中显示出较好的抗肿瘤效果(11)。此外，三阴性乳腺癌是最复杂的乳腺癌亚型，其表面表达肿瘤相关抗原包括：间皮素、叶酸受体α、MUC1、e-MET等，针对这些抗原设计的CAR-T细胞治疗在三阴性乳腺癌患者的临床试验中显示出了安全性和有效性(12)。
CAR-T细胞治疗联合其他治疗手段的应用能够极大地增强CAR-T细胞在实体肿瘤中的抗肿瘤的效果，改善肿瘤患者的预后。大量的研究报道，CAR-T细胞治疗联合T细胞免疫检查点阻断，如PD-1、TIGIT、CTLA-4抗体，避免CAR-T细胞耗竭、提高了CAR-T细胞的抗肿瘤活性、延长CAR-T细胞在体内的持续时间(13-15)。此外，临床前试验研究显示：靶向EGFRvIII的CAR-T细胞治疗联合阻断肿瘤血管内皮细胞的生成小分子药物，能够克服肿瘤微环境对CAR-T细胞的抑制作用，增强CAR-T细胞在实体瘤中的浸润能力和抗肿瘤能力，在恶性脑胶质瘤的治疗中疗效显著(16)。联合局部放疗和溶瘤病毒治疗同样能够显著增强CAR-T细胞在实体肿瘤治疗中的效果(17, 18)。
相比于CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗领域取得重大突破，由于实体肿瘤本身的异质性和复杂的肿瘤微环境，限制了CAR-T细胞的抗肿瘤活性，所以CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中的治疗效果还有待进一步探索(19)。
图2 CAR-T细胞治疗相关的临床实验在世界范围内的分布情况 — 来源：https://ClinicalTrials.gov
机遇与挑战
肿瘤是当前威胁人类生命健康的重要疾病，CAR-T细胞治疗在肿瘤领域的应用正在快速地从基础的科学研究向临床治疗进行转化。中国和美国是世界上CAR-T细胞治疗的先驱国家。截至2023年3月，全世界范围内共开展855项CAR-T细胞治疗的临床研究实验，主要由中国和美国研究者领导开展，两个国家开展的CAR-T细胞治疗相关的临床研究数量为749，占全世界临床研究数量的87.6%，其中388项由中国研究机构开展，占45.4%，361项在美国开展，其比例为42.2%（图2）。
目前，仍有大量的研究在探索增强CAR-T细胞治疗的有效性和安全性的策略。例如：通过联合2个、甚至3个CAR结构靶向多个肿瘤特异性抗原的CAR-T细胞治疗，避免肿瘤细胞下调表面的特异性抗原产生免疫逃逸，增强CAR-T细胞识别和杀伤肿瘤的效果(3)。优化CAR的结构、引入启动细胞凋亡的自杀基因进而增加CAR-T细胞治疗的安全性，避免细胞因子风暴等严重副作用的发生(3)。采用CRISPR基因编辑技术敲除CAR-T细胞表面的主要组织相容性复合体，构建通用型CAR-T细胞，实现同源异体细胞回输治疗(20)。
总之，CAR-T细胞治疗正在蓬勃发展，其正逐渐取代传统的治疗手段成为血液肿瘤治疗领域的一线治疗，CAR-T细胞治疗在实体肿瘤中的研究应用也正在不断地研究探索，相信在不远的将来也将被攻破(1)。此外，CAR-T细胞治疗不仅在肿瘤治疗领域取得了重大的突破，还有望为自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮的治疗等领域提供新的更加安全有效的手段(21)。
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