全面总结！免疫治疗到底是如何清杀体内肿瘤的？

传统疗法，如手术、放疗、化疗，通过物理手段或化学手段，直接杀伤肿瘤，在给肿瘤降低负荷的同时，也给正常组织带来不可忽视的损害。肿瘤免疫疗法有别于传统疗法，不直接针对肿瘤，而是通过调节人体免疫抗肿瘤功能，从而杀灭肿瘤细胞。

国际权威期刊《免疫学》刊载了一篇综述，详细阐述了肿瘤免疫循环的机制，揭秘抗肿瘤免疫疗法如何杀灭肿瘤的。

众所周知，我们的免疫系统是对抗肿瘤的最好药物。我们人体每天都会产生大约3000个肿瘤细胞，但在大多数人身上肿瘤细胞并未生成真正的肿瘤。原因是机体免疫系统及时发现清除肿瘤细胞

那么，免疫系统具体是如何工作的呢？科学家提出了“肿瘤免疫循环”的理论。

为了使抗肿瘤免疫反应有效杀死肿瘤细胞，免疫系统启动一系列逐步事件，并循环迭代扩大，从而剿灭肿瘤。

第一步，由肿瘤发生产生的新抗原被树突状细胞（DC）释放并捕获以进行处理,（步骤1）。为了使此步骤产生抗肿瘤T细胞反应，必须伴随着指定免疫的信号，以避免诱导对肿瘤抗原的外周耐受性。这种免疫原性信号可能包括促炎细胞因子和垂死肿瘤细胞或肠道生物群释放因子。

接下来，DC细胞将MHCⅠ和MHCⅡ分子上捕获的抗原呈递给T细胞（步骤2），导致针对肿瘤特意恶性抗原的效应T细胞反应（步骤3）的启动和激活。免疫反应的性质在此阶段确定，代表T效应细胞与T调节细胞比例的关键平衡是最终结果的关键。

最后，活化的效应T细胞通向（步骤4）并浸润肿瘤微环境（步骤5），通过其T细胞受体（TCR）特异性识别并结合到肿瘤细胞（步骤6），并杀死靶肿瘤细胞（步骤7）。

杀死肿瘤细胞会释放额外的肿瘤相关抗原（再次步骤1），以增加循环后续抗肿瘤免疫反应的广度和深度。

在肿瘤患者中，肿瘤免疫循环不能发挥最佳作用。

可能的原因有：肿瘤抗原无法检测到；DC细胞和T细胞可能将抗原视为自身而不是外来抗原，从而产生T调节细胞反应而不是效应反应；T细胞可能无法正确归巢于肿瘤组织，可能被抑制浸润肿瘤，或者肿瘤微环境中的因素抑制效应细胞的功能等。

肿瘤免疫疗法的目标是启动或重新启动肿瘤免疫的自我维持循环，使其能够放大和传播，且不会产生不受限制的自身免疫性疾病炎症反应。

围绕着肿瘤免疫循环7个步骤，肿瘤免疫疗法需要克服肿瘤免疫循环负反馈机制，从而重新激活抗肿瘤免疫。当前涌现了肿瘤治疗疫苗、免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗等多种免疫疗法。

DC细胞(dendritic cells，DCs)，也称树突状细胞，1973年，科学家首次从脾脏中分离出来。随着对DC生物学知识及其免疫应答机制的深入研究，DC疫苗的发展越来越迅速。

研究表明，肿瘤表达的抗原(包括肿瘤特异性抗原) 可以负载在DC上，在体外触发免疫反应。近20多年来，DC作为抗肿瘤疫苗对各类种肿瘤(如乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌、肾细胞癌、恶性黑色素瘤、结直肠癌和非小细胞肺癌) 进行了临床试验，相关研究表明，载有抗原的DC疫苗是治疗肿瘤安全且有前景的疗法。

DC与肿瘤的发生、发展有着密切关系，大部分实体瘤内浸润的DC数量多则患者预后好，有效的抗肿瘤免疫反应的核心是产生以CD8+ T细胞为主体的细胞免疫应答，这也是DC作为免疫治疗手段的基础。

美国杜克大学遗传和细胞治疗学中心的研究主任埃利-吉尔波瓦说过：“DC是激发机体免疫系统激发抵御癌症侵袭最有效的途径之一。”“DC作为高度专职化的主要抗原递呈细胞，在诱导针对相关抗原的高效、特异性T细胞免疫应答中起到关键作用。”

在肿瘤免疫中，DC不能直接杀伤肿瘤细胞，但能通过识别肿瘤细胞特异性抗原，将其信号呈递给具杀伤效应的T细胞来达到监测、杀灭肿瘤的功能。

通过大量体外活化培养负载肿瘤抗原的DC细胞，包括HER2和MUC1等典型的肿瘤抗原，当细胞数量达到一定数量后回输给病人，可诱导机体产生强烈的抗肿瘤免疫反应。

1.抽取外周血——分离单个核细胞，体外诱导DC细胞——DC细胞负载肿瘤抗原，通过静脉回输给病人或经皮下注射——经肿瘤抗原负载DC能刺激自体T细胞——产生强烈的抗肿瘤免疫应答。

2.抽取外周血——分离单个核细胞，体外诱导DC细胞——DC细胞负载肿瘤抗原并与自体的淋巴细胞混合，刺激自体T细胞产生细胞毒性T淋巴细胞——将这些细胞毒性T淋巴细胞，通过皮下注射回输给病人——直接杀伤肿瘤细胞。

将在体外致敏外周血分离培养的DC细胞，使所结合的多种肿瘤特异性抗原递呈给DC细胞，可激活辅助性的CD4+T淋巴细胞，形成特异性抗原记忆T细胞和特异性CD8+T淋巴细胞，有效监控和清除肿瘤发生早期癌变的细胞，从而在最初期抑制肿瘤的发生。

DC细胞疫苗在操作上具有很大的灵活性，包括DC细胞的来源、分离方法、抗原引入方法、延长存活时间、提高活性等各个方面都有许多不同的操作方法，每种方法都各有优势，因此可以通过不同的优化、组合衍化出多种治疗方法，从而适应于不同条件的患者。

大量研究显示DC疫苗安全，易于操作，对于一系列类型的肿瘤均有免疫抑制作用，并在肿瘤的免疫治疗取得了令人鼓舞的初步结果，有望为大多数肿瘤患者的临床治疗带来新的希望。

在非特异性免疫细胞疗法中，不断涌现出新的疗法，但可以归为两类：

一、树突细胞疗法（增强抗原呈递，解除免疫抑制）

二、淋巴细胞–效应细胞疗法（增加免疫细胞数量，增强杀伤力）：

· αβT细胞疗法

· γδT细胞疗法

· NK细胞疗法

然而，由于癌细胞的性质对于每个患者而言完全不同，因此没有一种方法适用于任何患者。无论治疗年龄如何，都必须根据患者的病情使用最佳免疫疗法。在治疗前彻底检查患者的免疫细胞和癌细胞的状况，可以提供更加个性化治疗（精准医学=精制医学）如：

· 癌症突变抗原（neoantigen）分析测试

· 免疫功能测试

· HLA测试

· 免疫组织化学染色

· 肿瘤内浸润淋巴细胞试验

· 肿瘤细胞PD-L1表达分析试验

· 微卫星不稳定性试验

TCR 疗法是将患者体内的普通T细胞分离出来，利用基因工程技术引入新的基因，使转基因T细胞表达能够识别癌细胞的TCR，回输到患者体内从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。

TCR是T 细胞表面的特异性受体，与CD3 结合形成TCR-CD3 复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T 细胞，促进T 细胞的分裂与分化。TCR的作用机制是向普通T 细胞中引入新的基因，使得新的T细胞能够表达TCR从而有效识别肿瘤细胞，引导T 细胞杀死肿瘤细胞。

TCR 细胞治疗的优点是可以获得各类肿瘤抗原特异性受体从而治疗各种肿瘤，缺点是会攻击带有与肿瘤相同抗原的正常细胞，并且插入的TCR与体内MHC特异性结合难度大，导致实际肿瘤特异性结合能力不强，在临床应用中还需要进一步改进。

CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞，是近两年涌现出的“治愈性”抗癌疗法。目前，已被FDA批准的两种CAR T细胞疗法Yescarta和Kymriah分别用于治疗白血病和淋巴瘤。这些治疗方法已经证实可以诱发的显着反应 – 即使是生存期仅仅几个月的晚期癌症患者也可以完全根除，在某些情况下强烈响应持续数月甚至数年。

这种疗法从患者体内分离出免疫T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，给它们装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”（CAR）。随后，这些改造之后的细胞在实验室中经过大量扩增，再被输注回患者体内。在那里，它们就像是一支装备了最新武器，训练有素的军队，对癌细胞展开无情的攻击。

CTLA4主要通过调节CD4+ 辅助T细胞的激活和增加调节性T细胞（Tregs）来调节T细胞激活，从而导致一种肿瘤免疫抑制表型。因此，靶向和抵抗CTLA-4是一种抗肿瘤免疫方法。

已有研究表明CTLA-4阻断可以增强抗肿瘤免疫反应，CTLA-4阻断并没有引起实质性的自身免疫。对晚期黑色素瘤患者的临床试验结果表明，没有其他治疗方案的情况下可以延长患者的生存率，ipilimumab与长期生存效果有关。

2011年，FDA批准了ipilimumab用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者。目前，正积极推进多个肿瘤类型的广泛探索，双免疫疗法在肺癌、肝癌、胸膜间皮瘤等多种癌种上研究与应用。

程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）在活化T细胞，B细胞，自然杀伤细胞和髓系细胞上表达。PD-1与肿瘤细胞表达的受体PD-L1和PD-L2结合，可以减少免疫应答，从而导致肿瘤免疫逃避。PD-1/PD-L1抗体可以阻断PD-1/PD-L1通路，从而恢复T细胞的抗肿瘤功能。

临床试验表明PD-1抗体在多种肿瘤类型中具有较强的抗肿瘤活性和较低的免疫毒性，但免疫毒性的发生率高于CTLA-4阻断治疗。

目前，已经有了基于PD-L1抗体的治疗方法，可应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌，肝癌、肠癌、胃癌等多个癌种，成为一线疗法。

据目前的临床统计数据表明，免疫检查点抑制剂单药治疗的有效率大概在20%左右。要想达到治愈的目标，还有很长一段路需要探索。