《Nature》重磅：革新基因疗法和癌症治疗！张锋团队借助Al开发出全新蛋白质定向递送系统

在该研究中，研究人员通过AlphaFold辅助蛋白质设计开发了一种蛋白质递送系统—— 改造、利用独特的细菌“注射器”将蛋白质注射到人类细胞中。

这种新型蛋白质递送方式或将改变基因治疗、癌症治疗等前沿疗法格局，具有强大的应用前景。

内共生细菌已经进化出了复杂的递送系统，使这些生物体能够与宿主生物学相结合。例如，细胞外收缩注射系统(eCISs)是一种类似注射器的大分子复合物，可通过在细胞膜表面诱导出一个刺突蛋白，从而将携带的蛋白质有效载荷注入到真核细胞中。

最近，人们发现eCISs可以靶向小鼠细胞，这增加了利用这些系统进行治疗性蛋白质传递的可能性。然而，对于这些递送系统是否能在人类细胞中起作用，以及这些系统用来识别目标细胞的机制尚不清楚。

图：eCIS作用原理（图源：Cell）

张锋团队首先选定了eCIS的一个亚型——PVC（Photorhabdus virulence cassette ） 。研究团队发现，PVC有效载荷蛋白的N端高度无序区域是其“包装结构域”，只要将其与想要递送的蛋白融合，就能将其加载到PVC复合体中。

然后，团队使用人工智能AlphaFold预测了一种合适的、通常针对昆虫细胞的细菌蛋白Pvc13（尾纤维）的三维结构，将之改造培养成适应人类细胞。研究团队由此假设，改变Pvc13的这个尖端结合域的结构特征可能会导致PVC的靶向性发生可预测的变化。他们发现这一系统可用于高效递送多种类型的蛋白质到人类细胞。

图：AlphaFold预测和改造的Pvc13（尾纤维）导致PVC在人体细胞中表现出有效的递送活性

图：AlphaFold预测新型小鼠靶向Pvc13（尾部纤维）的结构

张锋解释称，治疗分子的递送是当前医学的主要瓶颈，团队需要大量的选择性研究，才能将这些强大的新疗法送入体内正确的细胞。而通过学习自然界如何运输蛋白质，研究人员开发出了这个新平台来帮助解决这一差距。

研究团队认为，这一系统将作为未来人类疗法的递送工具。科学家也可以设计该系统的其他组件来调整其属性，使其运送更多“货物”，包括DNA或RNA。

这是蛋白质工程改变自然系统生物活性的一个非常漂亮的例子！同时也证实了，蛋白质工程是下一代生物医学和治疗系统开发的利器。

本次技术的亮点，是著名AI“AlphaFold”的出手；而成功的关键，则是科学家们学习了自然界中蛋白质是如何运输的——这种系统在整个生物圈中具有丰富多样性，但它们的特征一直以来并不清楚。我们相信，这种类型的系统还将在医学界发挥出更重要的作用，但一切还有待探索。