2023年开端， CAR-T细胞疗法可谓是喜忧参半。在国内，人民日报健康客户端梳理了10款有望获批的药物，其中有3款CAR-T，分别靶向BCMA（治疗多发性骨髓瘤）和CD19（治疗白血病）。在国外，《柳叶刀》报道了CD19 CAR-T成功治疗患有自身免疫疾病-抗合成酶抗体综合征（ASS）的患者。但是市场方面，全球首款CAR-T疗法销售额下跌9%。
CAR-T疗法利用免疫细胞杀伤作用的特异性、持久性，为肿瘤患者提供更精准、长效的治疗模式，在多种造血恶性肿瘤中具有显著的抗肿瘤活性。全球已有多款靶向CD19和BCMA的细胞产品上市。
CAR（嵌合抗原受体）由靶向结合抗原的单链抗体可变区、铰链跨膜区和胞内信号传导结构域构成的重组跨膜分子，CAR基因可通过多种病毒或非病毒载体在体外转导至T细胞，所制备的CAR-T细胞在回输后可迁移、重定向至肿瘤细胞并广泛增殖发挥细胞毒性作用。从美国临床试验官网查询到用于淋巴瘤的CAR-T最多，其它依次是为急性淋巴细胞性白血病（ALL）、多发性骨髓瘤（MM）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、急性髓细胞性白血病（AML）。
CAR-T疗法的一些瓶颈限制其广泛应用，如毒副作用严重、抗原逃逸、治疗持续性、异质性等，特别是在实体瘤中治疗效果有限。主要有：
第一，CAR-T细胞衰竭。比如有的患者自身T细胞无法成功生产CAR-T细胞，或者生成的CAR-T细胞扩增不充分。有些患者有限的持久性是疾病复发的潜在因素。
第二，抗原调节。如恶性B细胞上CD19或CD22的丢失或下调，造成抗原逃逸，对CAR-T疗法产生抗药性。
第三，CAR-T疗法毒性，主要是严重的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。关于CRS的治疗是否干预CAR缓解的持久性影响还在研究中。
第四，未知的疾病机制，这是正在进行的研究工作的重点，以优化CAR-T细胞疗法的临床应用。
CAR主要组成部分：抗原结合域、铰链、跨膜域和细胞内信号域。每部分有不同的功能，组成部件的多样化组合，可以实现CAR分子的优化设计。抗原结合域常为单链抗体（scFv)，负责识别并结合靶抗原。铰链和跨膜域可将scFv锚定于细胞膜上。胞内信号域由共刺激因子和CD3信号域组成。当抗原被识别和结合后，产生刺激信号传至胞内信号域，T细胞被激活并发挥效应功能。
对于CAR-T治疗过程中出现的细胞因子风暴和神经毒性，主要是干预细胞因子的分泌或控制T细胞的过度激活，如通过抗体阻断IL-1、IL-6和GM-CSF，进而阻断过度的炎症反应。面对治疗过程中产生抗性的问题，可以通过设计多靶向的CAR分子或增加靶抗原的表达来改善，或是提高scFv与靶抗原的亲和力，也可能有助于CAR-T细胞识别低密度的靶抗原。
目前CAR-T的制造多使用患者的异质性T细胞。某些特定T细胞亚群修饰的CAR-T细胞可能会产生更好的效果。制造通用型细胞是未来发展的方向。有一种形式是抗体带上生物素等标签，与抗原结合后标记肿瘤细胞，然后针对这个标签开发的 CAR-T 细胞就会被激活，发挥细胞杀伤功能。
CAR-T细胞研究试验围绕疗效、毒性和耐药性展开，以寻找新型靶点、阐明信号机制为基础，结合新型技术的应用，通过CAR设计、转导方法和最佳细胞类型的不断研究，必将提高CAR-T治疗效果，并适用于更多类型癌症患者的治疗。
义翘神州CAR-T开发综合解决方案
作为一家专注于为全球生物医药领域提供关键试剂和技术服务的高新技术企业，义翘神州特地推出了综合性的CAR-T细胞疗法开发解决方案，全方位地支持客户更方便、更快速地完成从早期靶点发现到临床前研究的每一个阶段。
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