科学动画 | 自然杀伤细胞：一种有前途的癌症免疫疗法

在全球范围内，癌症是对人类健康的巨大威胁，是导致死亡的主要原因之一。

几十年来，手术、化疗和放疗一直是治疗患者肿瘤的主要方法。

然而，对化疗和/或放疗产生耐药性与癌症复发率高有关。这些癌症的治疗会降低体力并削弱免疫反应，从而导致治疗后体内残留的肿瘤细胞复发和转移。

因此，科学家们应该迫切发现消除这些耐药癌细胞的新策略。

多年来，免疫细胞已被证明是癌症的重要靶标。免疫疗法被认为是继手术、化学疗法和放射疗法之后的第四种疗法。

免疫细胞大致赋予先天免疫和适应性免疫，通过免疫监视主动避免癌症的发展。先天免疫细胞由自然杀伤 (NK) 细胞、树突状细胞 (DC)、单核细胞和巨噬细胞组成。

这些细胞通过即时和短暂的免疫反应介导细胞因子的释放。然后细胞因子驱动以下过程：（i）直接裂解癌细胞或捕获死癌细胞；(ii) 吞噬癌细胞进行的抗原处理；(iii) T 细胞介导的适应性抗肿瘤免疫反应的激活；( iv) 释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞质颗粒，直接杀死癌细胞等。T 细胞和 B 细胞构成适应性免疫细胞，负责长寿、抗原特异性反应和有效的免疫记忆。

尽管我们体内存在先天性和适应性免疫反应，但癌细胞可以通过多种机制逃避免疫监视。

例如，它们分泌免疫抑制性细胞因子 TGF-β 和 IL-10，这些细胞因子抑制适应性抗肿瘤免疫反应或将肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 极化为 M2 表型，该表型的抗肿瘤作用明显较弱潜力，但高度促进肿瘤生长和转移能力。

图：肿瘤浸润免疫细胞相互之间以及与癌细胞相互作用的示意图。先天免疫反应细胞（巨噬细胞、肥大细胞和中性粒细胞）和适应性免疫反应细胞（淋巴细胞）通过趋化因子、脂肪细胞因子和细胞因子与肿瘤细胞相互作用

免疫疗法的开发是为了通过激活免疫反应来触发针对癌症的前瞻性主动或被动抗肿瘤反应。

迄今为止，多种癌症免疫疗法已用于临床实践，例如细胞因子、单克隆抗体 、疫苗、过继细胞转移（T , DC 、 NK和 NK-T）和 Toll 样受体 ( TLR )激动剂。

特别是，NK 细胞免疫疗法在过去 30 多年里一直保持着良好的前景。

最近，在 NK 细胞生物学领域，对 NK 细胞作为一种有效的癌症免疫治疗工具的功能的理解取得了显着进展。

NK细胞介导的抗肿瘤机制

直接杀癌：NK 细胞已经进化出多种机制来从肿瘤细胞中识别出健康细胞，肿瘤细胞是理想的 NK 细胞靶点，由 NK 细胞介导的直接细胞毒性发挥显着的抗癌作用。NK细胞释放杀伤介质穿孔素和颗粒酶引起恶性细胞凋亡，这一过程需要NK细胞识别受体与肿瘤细胞直接接触。

间接杀癌：NK 细胞具有免疫调节作用，正如它们对许多免疫细胞（包括 DC、巨噬细胞、T 细胞和 B 细胞）的功能的预期影响所证明的那样。此外，通过这些免疫细胞的相互作用会产生各种细胞因子、生长因子和趋化因子。

NK 细胞来源的细胞因子也可以调节 B 细胞产生的抗肿瘤抗体 。此外，被 NK 细胞杀死的癌细胞可以将癌抗原传递给 DC，触发它们成熟并呈递抗原。活化的 NK 细胞可以通过裂解外周 DC 为其他 DC 提供更多的抗原性细胞碎片。

基于 NK 细胞的治疗策略

许多临床方法已被应用于通过 NK 细胞刺激来杀死癌细胞。细胞因子、自体和同种异体 NK 细胞以及基因编辑的 CAR-NK 细胞免疫疗法目前在 NK 细胞治疗领域处于领先地位（下图）。

图：基于 NK 细胞的治疗策略。A自体NK细胞移植：细胞因子IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21在体外可刺激患者血液中的NK细胞，促进体内NK细胞的增殖和活化。NK 细胞被注入癌症患者体内。NK细胞接触并识别肿瘤细胞上的受体后，释放穿孔素和颗粒酶，引起肿瘤细胞凋亡。B同种异体 NK 细胞转移：来自健康供体外周脐带血的 NK 细胞在体外扩增并输注到癌症患者体内。具有供体 KIR 的 NK 细胞在接触并识别肿瘤细胞上的 HLA 受体后释放穿孔素和颗粒酶，从而导致肿瘤细胞凋亡。如果 KIR 配体不匹配，则不存在负信号。CCAR 改造的 NK 细胞：有四代不同的 CAR，它们向 NK 细胞传递刺激信号。通过基因工程修饰，CAR可以结合肿瘤特异性抗原表达在NK细胞表面。输血后，可以特异性识别带有特定抗原的肿瘤细胞，引发免疫反应，达到清除肿瘤细胞的目的。

细胞因子：细胞因子 IL-18、IL-2、IL-15、IL-21 和 IL-12 可以通过刺激 NK 细胞来减弱肿瘤中的免疫抑制微环境。

抑制或激活 NK 细胞活性的细胞因子相互矛盾的特性破坏了这种现象。

尽管进行了大量临床和转化实验以发现更有效的细胞因子来触发 NK 细胞，但与 NK 细胞和细胞因子相关的研究仍然不成熟。

同种异体和自体 NK 细胞治疗：同种异体或自体 NK 细胞来源于外周血。它们还可以源自脐带血或骨髓以及受刺激的诱导多能干细胞或人胚胎干细胞。

NK 细胞祖细胞或成熟 NK 细胞可作为 HSCT （造血干细胞移植）的一部分与其他细胞一起输注，或在预富集过程后单独输注。

来自健康供体的 NK 细胞在体外受到 IL-2 和 IL-15 的刺激，然后输回癌症患者的血液中。

该策略可以利用供体 KIR 和患者 HLA 之间的不匹配来减少对 NK 细胞功能的抑制并促进其抗肿瘤活性。

在接受自体 HSCT 的血液癌症患者中，血液 NK 细胞的数量在移植后早期恢复。几种 NK 细胞与这些患者的阳性结果有关，这说明了 NK 细胞的抗癌能力。

同种异体和自体 NK 细胞疗法无论是单独使用还是与常规疗法联合使用都已证明具有临床疗效。

关于NK 细胞注入癌症患者的临床试验结果。自体 NK 细胞的研究正在进行中，目前正在进行大约 50 项临床试验。

CAR-NK细胞疗法：美国食品和药物管理局 (FDA) 最近批准了靶向 CD19 的 CAR-T 细胞疗法，这是癌症基因改造细胞治疗设计的重大突破。这也激发了人们对制备用于肿瘤免疫治疗的 CAR-NK 细胞的广泛关注。

在临床研究中，未修饰的同种异体 NK 细胞的输注显示出轻微的疗效，特别是在 AML （白血病）中。然而，它们较短的寿命（输血后 2-3 周）在一定程度上限制了它们的成功。

同种异体 NK 细胞尽管具有发挥同种异体反应性的能力，但不会引起急性 GVHD（移植物抗宿主病）。

因此，相对于 CAR-T 细胞，同种异体 NK 细胞是不需要其他基因修饰的潜在治疗剂。因此，NK 细胞的新生物学特性使它们成为基于基因修饰免疫细胞的免疫疗法的更具吸引力的来源。

总之，科学家已经开发了许多策略来利用 NK 细胞的抗肿瘤特性。NK 细胞是一群特殊的免疫效应细胞，具有快速反应和强大的抗肿瘤能力。

在过去的十年中，血液癌症的临床研究开创了 NK 细胞免疫疗法的概念。

大量证据表明 NK 细胞具有很高的安全性和有效性。对于同种异体和自体 NK 细胞疗法，无论是单独使用还是与常规疗法结合，已经证明了临床疗效。因此，NK 细胞转移是一种有效的抗癌方法。