经久不衰－NK细胞到底怎样的魅力，能够在“抗癌、抗衰”如此大跨度的领域中“脱颖而出”

近年来，免疫治疗已成为治疗癌症最有前途的方法之一。当前，绝大多数免疫疗法都集中于T细胞上，然而研究发现，肿瘤逃逸机制、微环境的免疫抑制都在制约基于T细胞的疗法。因此，一些科学家将目光转向其他免疫细胞例如DC、NK等，希望能得到突破性进展。

随着科学界对免疫细胞更深入的探索，NK细胞的抗肿瘤能力逐渐被挖掘。有着“CAR-T之父”美称的CAR-T发明者Carl June教授也在力挺NK细胞疗法。

那么，NK细胞到底有什么魅力，能够被CAR-T之父如此推崇呢？

NK细胞，是先天免疫细胞的核心，被认为是人体健康的第一道防线。NK细胞对入侵的病原体和病变细胞产生免疫应答十分迅速。这种天然杀伤活性的激活不依赖于肿瘤表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。其分化、发育依赖于骨髓及胸腺微环境，主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结。NK细胞具有部分T细胞分化抗原，一般情况下认为NK细胞与T细胞在发育上有更为密切，通常情况下用来检测NK细胞的标记有CD16、CD56、CD57、CD59等。

NK细胞功能

研究结果显示，NK细胞输注后1周和4周，表现为CD28-、KLRG1+的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞显著减少。这代表T细胞衰老指标显著得到改善。

细胞输注后，衰老T细胞减少

这项研究首次从数据层面证实了自体NK细胞输注是显著缓解T细胞衰老、衰竭，抑制关键成分SASP的有效方法。

⑵ NK细胞毒因子：NK细胞可释放可溶性NK细胞毒因子，靶细胞表面有NKCF受体，NKCF与靶细胞结合后可选择性杀伤和裂解靶细胞。

⑶ TNF：活化的NK细胞可释放TNF-α和TNF-β（LT），TNF引起细胞死亡过程要明显慢于穿孔素溶解细胞的作用过程，但这也足以证明它可以攻击癌细胞。

5、分泌细胞因子：活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子，发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用。

1.缓解率75%，针对EGFR突变的肺癌效果显著

EGFR突变的肺腺癌患者，往往对化疗反应不佳，导致预后不良。而在东亚人中，超过40%的肺腺癌患者具有EGFR突变。目前，靶向治疗成为EGFR突变肺癌重要的一线治疗方案，如何防止耐药，提升疗效成为研究的方向。

一项发表在《Precis Clin Med》上的临床研究，调查了NK细胞联合靶向药治疗对有/没有EGFR突变晚期肺腺癌的有效性，以评估反应率和无进展生存期（PFS）。 

NK细胞疗法在EGFR突变患者上效果如此显著，研究人员认为EGFR突变的肿瘤细胞大量增殖，刺激了NK细胞的超活跃状态，从而可能逆转了靶向药物的耐药性，增加了靶向药物的敏感性。

2.针对HER2阳性实体瘤的临床观察

靶向HER2与化疗联合被认为是治疗过度表达HER2的晚期乳腺癌和胃癌的标准护理。近年来已有抗HER2药物获得批准，如曲妥珠单抗。虽然曲妥珠单抗治疗取得了显著进展，但同样面临耐药的问题，因此需要寻求增强当前的治疗方法。

一项发表在《Clinical Cancer Research》上的研究，NK细胞联合曲妥珠单抗治疗难治性HER2阳性患者，以增强曲妥珠单抗的疗效。该研究分Ⅰ期和Ⅰb期进行。

达到PR的是一名55岁女性，患有转移性激素受体阳性、HER2阳性转移性乳腺癌，之前曾接受过多种化疗、抗HER2和激素治疗。她在连续2个周期的NK细胞输注后达到PR，并在第8周期NK细胞治疗后保持PR。

临床研究总反应及PR患者CT图像

3.NK细胞直面肝癌，控制率高达71.4%

目前肝癌的主要治疗手段为手术切除，由于患者确诊时大多已处于中晚期，预后较差，有时会采用放射治疗和介入治疗。对部分不适合手术的患者，只能采用保守治疗，效果并不理想。

据研究发现，在原发性肝癌组织中，NK细胞数量明显比其它正常组织中要低，且NK细胞的活性显著降低，而体外培养的NK细胞对肝癌细胞表现出明显的杀伤作用。因此，NK细胞免疫疗法在治疗肝癌拥有潜在应用价值。

发表在《Journal of Modern Oncology》杂志上的一项前瞻性研究中，中国研究团队对2016 年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者进行了NK细胞免疫治疗，向患者体内注射了在体外增殖的高活性NK细胞，并对患者病情进行了追踪观察和检测。

NK细胞具有独特的抗肿瘤效应，不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。

这也就不奇怪为什么防癌、抗癌、提高免疫力乃至于抗衰老都有NK细胞的身影了，体内的每一个NK细胞都是一个顽强的战士他们是先天性免疫系统的组成部分，为身体免疫系统的第一道防线。

诸多临床研究表明，在多种肿瘤微环境中如黑色素瘤、神经母细胞瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、胃癌、乳腺癌、肺腺癌、肺鳞癌以及非小细胞肺癌等，NK的浸润与患者更好的总生存率有关。

总的来说，基于目前报道的临床数据的安全性和有效性，NK细胞疗法的前景可以说是一片光明。但是，和所有的细胞疗法产品一样，NK细胞疗法也面临着生产和监管的挑战。CAR-NK 细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域。相信在不久的将来，我们能够迎来第一个上市的NK细胞疗法。至于到底是哪一类NK细胞，哪一家公司能够抢占头角，我们拭目以待！