最近的进展表明，对CAR – T细胞生物学机制的理解有了很大的提高，并对于为什么一些患者获得持久缓解而另一些患者则没有提供了重要的见解。此外，针对B细胞肿瘤抗原(即CD19和BCMA)的CAR – T细胞取得了大多数成功，这为实体肿瘤的临床试验结果带来了希望。来自美国纽约癌症中心医学系的Renier J. Brentjens教授在《nature cancer》上发表了评论性文章 “CAR T cell therapy: looking back and looking forward ”，对CAR T细胞疗法进行了回顾和展望。
十年前，嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞对B细胞恶性肿瘤的临床活性的初步证据引领了其快速的临床发展和监管批准。首批获批的是复发或难治性侵袭性B细胞淋巴瘤和白血病患者，如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和B细胞急性淋巴细胞白血病。这些适应症需要多线化疗，患者才有资格接受这些潜在的治愈性治疗。使用CAR – T细胞作为终点挽救治疗的部分理由是其相关的毒性特征，细胞因子释放综合征(CRS)和免疫细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的发生率很高。考虑到这些严重的不良事件，与毒性低得多的标准护理细胞疗法自体干细胞移植相比，CAR – T细胞是否能在DLBCL患者首次复发后保持相同的临床益处成为一个关键的临床问题。
最近，这个问题在TRANSFORM和ZUMA-7试验中得到了肯定的回答。两项研究都表明，对于初次治疗后复发令人惊讶的是，无论患者的疾病状况如何，接受CAR – T细胞都可能受益，而只有化疗后出现客观反应的患者才能接受自体干细胞移植。这表明CAR – T细胞将如何用于首次复发的DLBCL患者的概念上发生了转变，最可靠的选择似乎是基因工程T细胞。第三项试验BELINDA未显示临床获益，但这可能是由于试验设计的原因，在其他地方有更详细的讨论。
随着CD19靶向CAR – T细胞应用于疾病的早期阶段，希望持久完全缓解的概率将会增加。最近一项重要的研究显示，两名慢性淋巴细胞白血病患者的缓解长达十年之久，这与CD4 CAR – T细胞的持久性有关。这为改善慢性淋巴细胞白血病患者的预后提供了一种潜在途径，慢性淋巴细胞白血病是最后一种未经监管机构批准使用CAR – T细胞的CD19+ B细胞恶性肿瘤之一。
然而，目前所有监管机构批准的CAR – T细胞的主要问题仍然是大多数患者没有经历持久的完全缓解。因此，如何提高这些响应率是一个重要的挑战。在过去的一年中，通过评估从接受标准护理产品治疗的患者中收集的样本，报道了CAR – T细胞耐药的潜在机制。这些分析说明了输注产品和肿瘤微环境(TME)中的免疫细胞如何调节CAR – T细胞的功效。两项重要研究报道，给药1周后外周血中的CAR调节T (Treg)细胞与CD19导向的CAR – T细胞产物axicabtagene ciloleucel (axis -cel)反应不良相关。支持这些观察结果可靠性的事实是，这些报告分别基于单细胞蛋白质组学和单细胞测序。
此外，研究证明CD19靶向的CAR – Treg细胞可以在小鼠模型中抑制CAR – T细胞的功能，这些工作证明CAR – Treg细胞在抑制CD19靶向的CAR – T细胞杀伤肿瘤方面非常有效。这些研究表明CAR – T细胞衰竭的来源可能存在于输注产品本身。避免这些失败的一种潜在方法可能是“装甲”CAR – T细胞，使其分泌促炎细胞因子，如白细胞介素-12，使CAR – T细胞对CAR – Treg细胞抑制具有抗性。
虽然输注产品中的免疫细胞可能与不良临床结果相关，但局部TME或淋巴瘤的基因组生物学可能同样重要。多项研究报道了这些特征如何促进CAR – T细胞耐药性，治疗前和治疗后配对的淋巴瘤样本被用于转录组和免疫组织化学分析。有趣的是，一项研究报告称，早在细胞输注后1-2周，后来被分类为完全缓解的患者就发生了淋巴瘤结构变化，包括T细胞浸润和B细胞丢失。然而，该研究也确定了与TME或淋巴瘤生物学相关的某些特征与临床结果相关。具有较高免疫评分或免疫信号水平(分别由免疫组化和基因表达反映T细胞密度)的淋巴瘤患者与最佳总生存率相关。
此外，免疫评分和免疫标志-21水平在ABC(活化B细胞来源)的DLBCL患者中最低，突出了淋巴瘤本身的特征如何决定CAR – T细胞治疗的结果。这一结论得到了来自接受axis -cel治疗的患者的淋巴瘤样本的转录组学和基因组学研究的进一步支持。此外，在严重CRS和/或ICANS患者以及治疗反应差的患者中，淋巴瘤样本中髓系细胞和Treg细胞的基因表达特征被高度上调。
最近，使用来自接受axis -cel治疗的患者的相同淋巴瘤样本，据报道，复杂的结构基因组变异和活性氧引起的基因组损伤与不良临床反应高度相关，这表明与CAR – T细胞输注产品无关的疾病特征可以减弱临床反应。目前尚不清楚的是，这些特征——输注产品中的CAR Treg细胞、TME中的髓系细胞和Treg细胞以及淋巴瘤基因组学——如何整合来确定患者是否会实现持久的完全缓解。随着该领域扩展到B细胞恶性肿瘤之外，研究这些相互作用可能对成功至关重要，因为这些耐药机制可能不是疾病特异性的。
迄今为止，所有美国食品和药物管理局(FDA)批准的CAR – T细胞产品仅限于B细胞抗原CD19和B细胞成熟抗原(BCMA)。然而，在可预见的未来，已获批准的CAR – T细胞产品将靶向越来越多的抗原，不仅针对血液病，还针对实体肿瘤恶性肿瘤。
一个典型的例子是GPRC5D，一种G蛋白偶联受体，类似于BCMA，在多发性骨髓瘤肿瘤细胞上表达。一项涉及17例患者的一期临床试验的最新结果显示，在重度预先治疗的多发性骨髓瘤患者中，所有剂量水平的总有效率为71% 。有趣的是，在先前BCMA CAR – T细胞治疗后进展的10例患者中，有7例在GPRC5D靶向CAR – T细胞输注后获得部分或更好的缓解。这些结果显示了用连续的CAR – T细胞产品治疗患者的可行性，并可能通过同时靶向多种抗原来提高反应的数量和持久性。尽管CAR – T细胞在B细胞恶性肿瘤中的疗效已经得到证实，但CAR – T细胞平台是否可以扩展到更复杂的免疫实体肿瘤恶性肿瘤中仍有待观察，其中潜在的靶抗原是异质表达的，如上所述，免疫抑制性TME是一个更重要的障碍。
为此，临床试验报告出现了令人鼓舞的早期结果，使用靶向实体肿瘤抗原的CAR – T细胞。例如，在最近的一份报告中，靶向Claudin18.2 (CT041)的CAR – T细胞在多种胃肠道恶性肿瘤中表达，被发现通常具有良好的耐受性，并在37例主要难治性胃癌患者中导致48.6%的总体缓解率和73%的疾病控制率。然而，没有完全缓解的报告，中位无进展生存期为3.7个月，6个月总生存期为80.1%。总的来说，37例患者中有18例接受了一次以上的CT041 CAR – T细胞输注。虽然没有患者获得完全缓解，但这项研究显示了在实体肿瘤恶性肿瘤环境中使用CAR – T细胞的一些最有希望的临床结果。
类似地，一项针对去势抵抗性前列腺癌患者的研究报告了13名患者接受靶向前列腺特异性膜抗原的CAR – T细胞治疗的结果，这些细胞被进一步“装甲”以表达显性负性转化生长因子-β受体。这种显性阴性受体被设计用于保护CAR – T细胞免受转化生长因子-β介导的抑制。疾病反应通过前列腺特异性抗原降低来评估，3例患者降低30%以上，另外1例患者降低98%以上。后者不幸经历了4级CRS，并发脓毒症死亡。尽管通过前列腺特异性抗原来测量反应，但13例患者中没有一例获得部分或完全缓解，这表明在实体瘤中获得与目前在血液恶性肿瘤中观察到的结果相匹配的结果还需要更多的工作和创新。
CAR – T细胞治疗癌症的领域尚处于起步阶段。尽管目前的临床挫折，特别是在实体肿瘤恶性肿瘤的应用，CAR – T细胞上限是非常高的。为了推动该领域的发展，研究人员需要回顾那些接受FDA批准的CAR – T细胞治疗的患者，以评估治疗成功和失败的机制，并进一步确定预测最佳治疗结果的最佳患者特征。
展望未来，研究人员正在发现并临床测试有前景的新型CAR – T细胞靶点。此外，改进的“装甲”CAR – T细胞旨在增强细胞毒性，克服TME内的抑制并招募内源性抗肿瘤免疫反应，需要进一步的临床应用，并有望在未来获得更好的CAR – T细胞疗法。
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