一文读懂：人体的抗病毒免疫

–01–

大多数病毒感染时，会遇到障碍。机体中最有效的屏障是是皮肤和粘膜，以及肠道的化学环境 。

第一，病毒通过胃肠道进入人体，包括轮状病毒、肠腺病毒和甲肝病毒（HAV）。通常，病毒是通过人直接接触或污染的饮食传播的。

第二，病毒通过呼吸道进入人体的。由流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、麻疹病毒、水痘-带状疱疹病毒（VZV）和呼吸道合胞病毒（RSV）引起的呼吸道感染，通常通过气溶胶飞沫传播，及人与人之间的接触传播。

第三，病毒通过皮肤或粘膜进入人体。如单纯疱疹病毒（HSV）和水痘-带状疱疹病毒（VZV）。尤其是HSV，可以通过小的割伤和擦伤感染口腔和生殖器粘膜、眼睛和皮肤。还有一些疱疹病毒，如Epstein-Barr病毒（EBV）和巨细胞病毒（CMV），以粘膜为靶点。CMV也可以从母亲垂直传播到婴儿，很少通过输血。HPV针对皮肤和粘膜，导致疣，并可能转化细胞，诱发癌症，如宫颈癌。

第四，病毒可以通过昆虫作为媒介进入皮肤。如西尼罗病毒、登革热病毒、半林病毒和齐卡病毒。

第五，病毒可以通过体液传播。艾滋病毒（HIV）、乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）可以通过输血或受污染的针头直接进入血液传染给人类。

大多数病毒只在靶细胞中复制，主要由病毒受体分布的决定。许多病毒使用两种受体，如CD4和趋化因子受体5（CCR5）在HIV感染的T细胞上的表达。

附着细胞受体后，病毒可能与细胞膜融合或内吞，然后通过与囊泡膜（包膜病毒，如HSV和HIV）融合进入细胞质或细胞核，或在细胞质中一次跨细胞膜或诱导内吞囊泡裂解（无核病毒，如Norwalk病毒和脊髓灰质炎病毒）。 然后，病毒利用宿主细胞机制和专门的病毒编码蛋白在细胞内快速复制。一旦它们在细胞内繁殖，许多病毒就会诱导细胞溶解，以促进新的传染性病毒（例如，痘病毒、脊髓灰质炎病毒和疱疹病毒）的释放。在细胞不死亡的情况下，其他病毒通过细胞膜从受感染的细胞中释放出来（例如艾滋病毒和流感病毒）。然而，病毒进入人体后，会遇到许多先天防御，并激活适应性免疫。

接种疫苗，是战胜病毒和对抗传染病的核心方法。尤其是是慢性感染的病毒，如HIV和HCV。

–02–

病毒感染，会引起机体广泛的防御机制。先天免疫防御机制可阻止/抑制初期感染，保护细胞免受感染，或消灭被感染的细胞。

先天性免疫，在适应性免疫活跃之前就早已启动。对于免疫细胞活化的炎症，通过先天免疫防御机制启动适应性免疫，是至关重要的。先天免疫防御是通过模式识别受体（PRRS）启动的。他可以识别病原体相关分子模式（PAMP），包括TLRs、NLRs和 RLHs，以及AIM2中缺失的传感器分子。

• 细胞传感器促进IL-1，IL-18、I型（α/β)-IFN）、干扰基因和炎症因子及趋化因子的表达。
• TLRs是由许多细胞表达的细胞表面或内小体膜结合蛋白，包括DC细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和实质细胞。在大多数细胞类型中，TLRs的表达在很大程度上是可诱导的，一些（TLR7/8/9）在专门的浆细胞样DCS高水平上表达，以快速产生IFN。 不同的TLR分子识别特定的病毒产物，如单链和双链RNA（TLR3和TLR7/8）或双链DNA（TLR9），如下表：

• 视黄酸诱导基因I（RIG-I）和黑色素瘤分化相关基因（MDA-5）介导病毒核酸的细胞质识别。这些激活线粒体抗病毒信号（MAVS）,以刺激干扰素-I生成,并激活炎症小体，而炎症小体是促进caspase的激活,并诱导促炎症的IL-1β和IL-18产生的分子复合物。

• NLRPs是PAMPS的第二类胞浆传感器，通过适配器蛋白ASC激活炎症小体。这些包括NLR P（或NALP）、NOD和IPAF/NAIP受体。有三种主要的炎症体参与了抗病毒免疫：NLRP3炎症体、RIG-I炎症体和AIM2炎症体。先天防御系统由多种细胞成分和许多特殊蛋白质组成。已知和研究得最多的抗病毒蛋白是α/βIFNs，他们通过I型IFN受体发挥作用，并引起100多种基因变化。这种“抗病毒状态”的后果之一是抑制细胞蛋白质合成和防止病毒复制。

多个白细胞亚群参与先天免疫，包括巨噬细胞、DC细胞、中性粒细胞、NK细胞、NKT细胞和γδT细胞。

–03–

先天免疫通常会减缓而不是阻止病毒的感染，可以给适应性免疫反应赢得时间。

• 抗体，通过与游离病毒颗粒结合起作用，阻断宿主细胞的感染 。
• T 细胞，主要是识别和破坏病毒感染的细胞，或启动炎症反应。

在脾脏和淋巴结，B细胞滤泡，T细胞，B细胞遇到抗原后激活。其中，一部分活化的B细胞成为短寿命浆细胞，而另一部分则移动到B细胞的边缘，并通过在B细胞MHC-II上呈递抗原肽与抗原特异性CD4+T细胞相互作用。

活化的B细胞，在CD4+Tfh细胞的帮助下启动生发中心（GC）反应，确保体细胞的高突变和亲和力成熟，以选择高亲和力、产生抗体的长寿命浆细胞以及记忆B细胞。抗体结合表达在天然蛋白质表面的表位，阻止病毒附着或渗透到目标细胞。之后通过CDC或者ADCC的作用，裂解病毒。偶尔，抗体结合病毒的FC受体结合可能导致感染，并导致更严重的组织损伤，发生在登革热和HIV感染。

参与保护人体粘膜表面的抗体主要是IgA，IgG也可能具有保护作用，特别是在阴道粘膜等部位 。这两种抗体同型主要作用于阻断上皮细胞的感染。

与IgG抗体相比，IgA 抗体的持续时间要短得多，这在一定程度上解释了为什么对粘膜病原体的免疫，通常比对全身病毒感染的免疫时间短得多。

–04–

免疫记忆，是适应性免疫的主要特征。疫苗学的目的是诱导长期免疫记忆，以防止再感染 。在感染某些病毒后，记忆可能会延长，可能对宿主的生命有影响（天花病毒 ）。 

记忆的定义，是特异性淋巴细胞和产生抗体的浆细胞的持续存在，而不是抗原的持续存在，以诱导淋巴细胞的持续激活。

体液记忆涉及骨髓中的长寿命浆细胞，这提供了一个持续的低水平血清抗体来源。体液免疫的维持也涉及一群稳态维持记忆B细胞，这可能是维持稳定数量的长寿命浆细胞所必需的。

记忆T细胞池由IL-7和IL-15控制的低水平稳态分裂调节。对于记忆CD8+T细胞来说，IL-7对于存活是至关重要的，而IL-15对于维持记忆T细胞池大小的低水平增殖是至关重要的。

▉ 效应T细胞和记忆T细胞分化

–05–

▉ 低水平持续感染引起T细胞衰竭

由于长期暴露于持续性病毒刺激，T细胞受到持续刺激。效应T细胞失去效应功能，记忆T细胞特征缺失。T细胞衰竭便发生了，不再搭理病毒了。

主要参考文献

• Kanneganti TD. Central roles of NLRs and inflammasomes in viral infection. Nat Rev Immunol 2010;10:688–98.
• Wherry EJ, Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol 2015;15:486–99.
• Mueller SN, Gebhardt T, Carbone FR, et al. Memory T cell subsets, migration patterns, and tissue residence. Annu Rev Immunol 2013;31:137–61.
• Barry T. Rouse, Scott N. Mueller，Host Defenses to Viruses，Clinical immunology，Book • 5th Edition • 2019