14大研发机构NK细胞疗法新进展！拨云见月：NK细胞疗法直面挑战

在已经列出的36项非工程化NK疗法和53项工程化NK细胞疗法的数据中，有8项完成招募、36项正在招募，14项公布了临床试验结果。就让我们一起看看NK细胞治疗领域的14个取得进展的研发机构及项目，了解NK细胞疗法进展。

Fate Therapeutics是NK细胞疗法主要研发机构之一，已经有5款NK细胞疗法产品进入到临床阶段，分别为FATE-NK100（已停止）、FT5500以及基于iPSC-NK细胞平台FT516衍生的FT538、FT596、FT576三款NK细胞治疗产品。

2020年癌症免疫治疗学会年会（SITC）上公布了FT500初步结果，在15名预处理的患者中11名取得了最佳的总体反应，显示出良好的安全性和有效性，目前正在进行剂量扩大临床试验；FT516与抗CD20单克隆抗体联合疗法可导致肿瘤显著消退；在2021年ASH会议上，FT596治疗后，24名患者中有18名患者完全缓解，值得注意的是，有7名患者在接受单剂量FT596后就实现了完全缓解！FT538和FT576尚未公布临床试验结果。

Celularity开发了基于胎盘和脐带血造血干细胞生产非工程NK细胞的管道，有2款产品进入临床，分别为PNK-007和CYNK-001。

PNK-007在10名急性髓细胞白细胞患者中证明了该产品的安全性，不过在剂量递增实验中，10名患者只有2名达到临床反应；而在另一项研究中，PNK-007与自体HSCT联合给药治疗15名多发性骨髓瘤患者，1年后12人中仍旧有6人微小残留病灶（MRD）阴性；CYNK-001目前有3项I期临床研究，在针对急性髓系白血病（AML）患者治疗后28天仍观察到NK细胞的持久活性，这与MRD阴性有关。

Gamida Cell的首个PB-NK衍生产品GDA-201已进入I期临床试验阶段。2017年ASH展示的临床前研究数据中，在小鼠模型中该疗法显示出了100%的存活率；此后在2020年和2021年分别公布了两组治疗数据:在其中针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的治疗中，患者的2年总生存率达到了78%，输注的NK细胞可以在外周血中持续存在7~14天。

Glycostem Therapeutics开发了一种将UCB来源的HSC扩增分化成功能性NK细胞疗法的途径，名称为GTA002。在ASH2021和EHA2022会议期间公布的数据显示，GTA002的初步临床试验具有较好的安全性，并且输注后4周仍可以检测到GTA002 NK细胞，这表明该疗法具有较好的持久作用能力。

ImmunityBio主要开发的是基于NK-92细胞系衍生的NK细胞疗法。Immunity Bio的NK-92衍生产品haNK经过基因工程改造，可表达hnCD16和ER-IL2，在三阴性乳腺癌（TNBC）患者的联合治疗中观察到7名患者出现缓解，2名患者达到完全缓解；haNK衍生产品t-haNK通过scFv-CAR进行了额外的工程化改造，目前PD-L1-scFv-CAR t-haNK细胞疗法正在和其他几种药物联合治疗胰腺癌，研究结果显示安全性良好，患者的总生存期在5.8~6.3个月。

MD Anderson Cancer Center开发的NK细胞疗法较多，多项研究都进入到临床试验阶段，包括和赛诺菲和基亚迪斯制药进行的K-NK003、与Altor BioScience合作的NK联合疗法、非工程化脐带血NK细胞的疗法，几种疗法的安全性已得到验证，正在进一步研究确认效果持续时间。

Kiadis Pharma（现赛诺菲）开发了两款NK细胞治疗产品，包括上面提到的K-NK003以及另一款K-NK002。一项II期研究中，K-NK002被证实可以预防AML和MDS患者的移植后复发。

和Fate Therapeutics类似，广州复大肿瘤医院&深圳汉科生物工程共计注册了5个I/II期临床试验，均采用供体提供的PB-NK细胞结合抗体，以增强ADCC效果，用于免疫检查点抑制剂治疗以及肿瘤免疫微环境的调节。研究显示和和西妥昔单抗单药治疗相比，西妥昔单抗单药联合NK细胞疗法可以有效地提升患者中位无进展生存期和总生存期，并且联合治疗组的免疫反应得到增强。

广州医科大学附属第三医院开发了NKG2D-CAR-NK细胞疗法，正在进行的临床实验中，有3位转移性的实体瘤患者接受治疗，研究中患者未出现治疗相关副作用，通过PET-CT观察到肿瘤细胞的数量减少。该疗法正在进行扩大研究，有待进一步的研究结果公布。

来自PersonGen BioTherapeutics的抗CD33 scFv-CAR NK-92细胞疗法正在进行针对复发难治AML患者的I/II期临床试验，至少有3名患者的中期结果证实了这一疗法的安全性和有效性。

明尼苏达大学癌症中心参与了多项NK细胞疗法，包括前面提到的Gamida Cell以及Fate Therapeutics，另外进行的几项NK细胞疗法也取得了进展。在I期研究15名癌症患者接受了供体来源的PB-NK细胞和IL-2白喉毒素治疗，有8名患者在接受治疗后第28天缓解。

Asan Medical Center位于首尔，评估了恶性肿瘤患者接受同种异体HSCT后输注供体NK细胞的疗效，研究显示这些患者在接受治疗后可以显著减少白血病进展。

位于首尔的GC Pharma/Green Cross Lab Cell进行了同种异体PB-NK细胞产品MG4101的II期试验。MG4101细胞与抗NHL的抗CD20抗体利妥昔单抗联合使用，接受治疗的9名患者的OR达到了55.6%。

圣裘德儿童研究医院有多项NK细胞疗法研究正在进行，包括工程化CAR-NK细胞细胞疗法、非工程化NK细胞疗法以及NK联合疗法。在一项针对神经母细胞瘤儿童患者的治疗中，PB-NKs与抗GD2单克隆抗体联合使用有77%的患者生存超过1年。

除了上面列出的这些研究机构，还有很多研究机构正在积极推动NK细胞疗法的商业化，以期让更多患者可以接受免疫治疗。

目前NK细胞商业化面临诸多挑战，主要有：

总体而言，尽管存在诸多挑战，但是临床试验数据已经证实NK细胞疗法具有高度安全性和有效性，同时可以克服现有CAR-T细胞疗法的一些缺点。我们有理由相信NK细胞疗法将帮助我们更好地对抗癌症。