自然杀伤细胞（Natural Killer Cell），也就是我们常说的NK细胞，因为可以直接识别细胞表面配体（无需预先识别激活信号）从而杀死癌细胞，被誉为“抗癌第一道防线”。自从20世纪70年代人们第一次观察到NK细胞的存在，就对这种免疫细胞的杀伤作用产生了极大的兴趣。
在近些年，随着免疫疗法的崛起，以CAR-T细胞为代表的过继细胞疗法在临床治疗中大放异彩，那么作为“抗癌第一道防线”的NK细胞又有哪些新的临床进展呢？今天就让我们跟随Journal of Hematology & Oncology上的一篇最新综述，了解NK细胞疗法在临床应用中的最新进展。
该文章报道封面 | 图片来源：Journal of Hematology & Oncology杂志官网
了解NK细胞：抗癌第一道防线的由来 作为肿瘤免疫监视的重要组成部分，NK细胞独特的地方在于不需要一系列复杂的受体进行配对和识别而可以直接杀死变异细胞。 1981年， Kärre and Ljunggren首次提出了NK细胞的“丧失自我”假说，我们可以举个简单的例子：每个人都有自己的身份证，上面有姓名、出生日期、出生地和身份证号等信息，而细胞会表达各种各样的分子用来证实自己是一个正常的细胞：大部分免疫细胞都会核实细胞是否出现异常的表达，比如身份证多了一个姓名，这时T细胞发现细胞有异常表达就会开启杀伤作用。 在癌细胞早期即细胞变异早期，细胞往往会隐藏自己的特征导致其余细胞无法识别信息发挥作用，而NK细胞却不同，它不管癌细胞有没有新的特征，它只看“身份证”，但是变异细胞往往因为身份变异导致身份证出现偏差，比如缺少出生日期之类的信息，这时NK细胞就会发挥作用。这就是NK细胞“丧失自我”假说的核心，即NK细胞负责消灭无法证明自己是正常细胞的变异细胞。 随后的几年中，随着表面受体的鉴定和表征，人们开始意识到免疫细胞可以通过识别自身主要组织相容性复合体（MHC）来鉴别细胞：当细胞表面的MHC表达降低，NK细胞会被激活，从而分泌出有穿孔素和颗粒酶的溶解颗粒，或者通过Fas配体或者肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）来诱导细胞死亡，发挥杀伤作用。 早期试验：NK细胞首次显示出抗癌活性 NK细胞因具有高细胞毒性、没有MHC识别的限制，被认为具有开发为肿瘤免疫疗法的高潜力。在此前的研究中已证实直接将NK细胞在体外扩增可以在肾细胞癌、淋巴瘤、乳腺癌、消化道肿瘤以及肺癌中发挥出一定的抗癌作用。不过，NK细胞在扩增过程中活化有限，因此这些治疗的效果并不明显。 直到2002年，首个证实NK细胞抗癌的反应性和有效性的临床试验结果才出现：在经过化疗后，急性髓细胞白血病患者（AML）在接受健康供体NK细胞治疗，9例患者中有5例患者出现了血液学的完全缓解。 自此，拉开了同种异体NK细胞在临床治疗中的大幕。时至今日，NK细胞疗法已经在黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、神经细胞瘤、肾癌、结直肠癌、肝细胞癌等领域取得了不错的进展。而从药物研发到最终上市和患者见面，则需要经过临床试验进一步验证药物的安全性和有效性，那么在下一篇内容中，我们将为大家带来NK细胞疗法截至2021年12月时的所有注册临床试验盘点。
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