晚期复发血液肿瘤患者客观缓解率100%、5年生存率超50%，“抗癌新星”CAR-T疗法是如何炼成的？

Kymriah是首个获得PDA批准也是全球第一款获批上市的CAR-T细胞疗法，用于治疗难治性或第二次或更晚复发的25岁以下的B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，获批时间为2017年8月31日，因此2017年被认为是“CAR-T细胞治疗元年。”

之后，2018年5月2日，Kymriah获批用于治疗成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/RLBCL），包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）引起的高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)和DLBCL。此次获批是基于JULIET(NCT02445248)2期临床试验结果：接受治疗的111名R/RLBCL患者，客观缓解率（ORR）为52%，完全缓解率（CR）达到了40%，效果拔群；常见的不良反应事件包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS），三级不良反应发生率分别为22%和21%。

再之后，2022年5月27日，Kymriah再次获得FDA批准，用于治疗经两线或多线全身治疗后的R/RFL成年患者，这是Kymriah获批的第三个适应症。此次获批是基于2期ElARA试验（NCT03568461）结果，在接受治疗后可评估的94名患者中，ORR达到86%，CR达到66%，未出现三级以上的CRS，有1%的患者出现三级以上的ICANS。

Kymriah可以说是CAR-T细胞疗法“老大哥”，时至今日距离其上市已经过去五年，新适应症的获批也证实了其治疗效果的不俗。

当时的人们不会想到，第二款CAR-T细胞的上市会来得如此之快：时隔不到3个月，第二款CAR-T细胞疗法Yescarta获得审批上市。

2017年10月18日，Yescarta获得FDA批准用于治疗经过两线或多线全身治疗后复发的成人R/RLBCL，包括DLBCL、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)、HGBCL和转化滤泡性淋巴瘤(TFL)。此次获批是基于ZUMA-1(NCT02348216)的临床试验结果：101名患者接受Yescarta输注的患者，ORR和CR分别达到了83%和58%；三级以上CRS的发生率为11%，三级以上ICANS的发生率为32%。

此后于2021年3月3日，Yescarta斩获第二项适应症，经FDA批准可用于经两线或多线全身治疗后复发R/RFL成年患者。此次获批是基于ZUMA-5（NCT03105336）的临床试验结果：接受治疗的患者ORR为92%，CR达到了74%；三级以上CRS的发生率为7%，三级以上ICANS的发生率为10%。

之后Yescarta获批了第三种适应症。2022年4月1日，Yescarta获FDA批准用于治疗一线化学免疫治疗成年R/RLBCL患者。此次获批是基于ZUMA-7(NCT03391466)临床试验结果：接受治疗患者的ORR和CR分别为83%和65%，三级以上CRS的发生率为11%，三级以上ICANS的发生率为6%。

前两款上市的CAR-T细胞均在后续的时间内陆续获批新的适应症，拓宽了CAR-T细胞疗法的适应范围，值得一提的是：Yescarta也是中国最先获得审批上市的CAR-T细胞疗法，于2021年6月在中国获批上市，商品名为奕凯达。而此次获批距离其获得FDA批准上市时隔不到四年，中国的新药审批速度可以说十分迅速（以往国外上市的新药国内上市往往需要近十年或者十几年）。

就在前两款CAR-T细胞疗法获批让人们认为CAR-T细胞疗法即将进入井喷时代时，随之而来的却是长达近三年的沉寂。直到2020年7月24日，第三款CAR-T细胞疗法才姗姗来迟。基于2期临床试验ZUMA-2的临床试验结果，Tecartus获得FDA批准用于治疗R/R套细胞淋巴瘤(MCL)患者。接受治疗患者的ORR达到了93%，CR达到了67%。不过值得注意的是：Tecartus治疗后三级及以上ICANS的发生率达到了31%，位于所有已经获批的CAR-T细胞疗法之最。

此后2021年10月1日，FDA批准Tecartus用于治疗26岁及以上的R/RB-ALL成年患者，此次获批是基于ZUMA-3(NCT02614066)的2期临床试验结果：结合治疗患者的CR达到了71%；三级以上CRS的发生率为24%，三级以上ICANS的发生率为25%。

作为Yescarta的迭代版本，Tecartus不论是ORR还是CR都有所改善，但是不良反应率也有所上升，如果可以有效地管理其治疗毒性的话，Tecartus有望成为更强大、更好的、理想的血液肿瘤治疗药物。

第四款CAR-T细胞疗法的上市并没有让人等很久。2021年2月5日，Breyanzi（LisocabtageneMaralecel）（CD19/FMC63）获得FDA批准，用于治疗接受两线或多线全身治疗后的复发的R/RLBCL成年患者。此次获批是基于 TRANSCENDNHL001(NCT02631044)的临床试验结果：接受治疗的患者ORR和CR分别为73%和53%，接受治疗后1年仍旧保持CR的患者为65%，治疗效果十分持久。

这可能和Breyanzi不同的设计有关：和其他CAR-T细胞治疗产品相比，Breyanzi加入了一种特殊的受体（tEGFR，表皮生长因子受体），可以作为CAR表达的替代物；另外Breyanzi重新设计了回输中不同T细胞亚群的比例，对T细胞的质量进行了一轮控制，这些都有助于提升治疗的CAR-T细胞的扩增能力，延长其治疗的持久性。

此后，于2022年6月25日，Breyanzi获得FDA批准用于R/RLBCL患者更前一线的治疗，此次获批使得Breyanzi成为R/RLBCL患者中目前为止所有获批CAR-T细胞产品中适应范围最广的CAR-T细胞疗法。此次获批是基于2期PILOT试验结果(NCT03483103)和关键的3期TRANSFORM试验结果(NCT03575351)，在TRANSFORM试验中，接受治疗的90名患者的ORR和CR分别达到了86%和66%，而三级以上CRS和ICANS的发生率仅为1%和4%。

作为后来获批的CAR-T细胞疗法，Breyanzi确实有其不同寻常之处。

第五款CAR-T细胞疗法的上市有些与众不同：和前四款CAR-T细胞疗法相比，其最大的特点是不再选择CD19靶点，而是选择了另一个靶点BCMA，这也是其可以突围上市的关键之一。

2021年3月26日，Abecma获得FDA批准上市，用于治疗四线或更多疗法之后的成人R/RMM患者。此次获批是基于KARMMA(NCT03361748)的2期临床研究结果，接受治疗的患者ORR和CR分别达到了73%和33%，由于接受治疗的患者已经经过多线治疗，这一临床试验结果让人十分惊喜。接受治疗的患者三级及以上CRS的发生率5%，三级ICANS的发生率为3%，未发生三级以上的ICANS。

相对来说，尽管Abecma三级以上不良反应的发生率有所改善，但是仍旧需要提升患者的CR，从而推动其获批应用于更多临床患者的治疗。

第六款上市也是距离我们最近上市一款的CAR-T细胞疗法，其引人注目的有两个点：首先是它选择的是BCMA靶点，是第二个获批的BCMA-CAR-T细胞疗法；另外一点则是因为其是一款中国原研生产的CAR-T细胞疗法！

2022年2月28日，Carvykti获得FDA批准用于治疗三线及以上治疗后复发的进展性R/RMM成人患者，由于Carvykti的结构域中添加了2个单域的VHH抗体（VHH-VHH），使得该种CAR-T细胞对于BCMA靶点有着非同寻常的亲和力。从CARTITUDE-1(NCT03548207)临床试验结果来看，接受治疗的患者ORR达到了惊人的97.9%！而严格完全缓解（sCR）也到达了82.5%！此外，在接受治疗的97名患者中仅有两名患者出现了三级或以上不良反应。

从目前公布的数据来看，和Abecma这款首个针对BCMA靶点上市的CAR-T细胞疗法相比，Carvykti显然存在着更好的治疗优势。

Yescarta是中国最先上市一款CAR-T细胞疗法，目前中国共计有2款CAR-T细胞疗法上市，另一款则是于2021年9月3日获中国国家药监局（NMPA）批准上市的Relmacabtagene Autoleucel，商品名为阿基仑赛。

在2期临床试验(NCT04089215)中，接受Relma-cel治疗的59名患者的ORR和CR分别为75.9%和51.7%，三级以上CRS和ICANS的发生率均为5.1%。针对R/RLBCL患者，Relma-cel表现出了和Breyanzi相当的治疗效果，并且相关毒性水平低。

除了上面已经获得这些CAR-T细胞疗法之外，自体BG1805（Anti-CLL1CAR-T）也被FDA授予治疗急性髓系白血病（AML）的孤儿药称号。在前沿的CAR-T细胞疗法研发领域，中国已经迎头赶上，不论是研发还是审批速度均不逊色于国外。

目前免疫检查点抑制剂在CAR-T细胞疗法中的3种不同的应用