晚期肝癌抗PD-1和抗CTLA-4免疫治疗的虚拟临床试验分析

这篇文献解读的心理在于，对于肝癌，虽然有很多免疫方案已经获得批准，但疗效相关的biomarker，双免疫联合治疗的普适性，都是尚待解决的难题。而鉴于Cosmic312和Leap002的折戟，相信未来一段时间，都不会有大型III期研究布局aHCC领域，上述的疑问就很难解答。而这篇最新的文献是基于定量系统药理学模型测算的抗PD-1和抗CTLA-4免疫联合治疗的虚拟试验，且在研究过程中对于潜在预测疗效的biomarker进行了阐述。更为核心的一点是：最近，颜宁归国有说是鉴于被AI抢走饭碗，孰是孰非且待后论，在此写下这篇模型预测HCC的文章，也待未来真实临床病例的验证。毫无疑问的一点，智能化信息化真的在创新药物的研发领域发挥着越来越重要的作用。

标题：

• 使用定量系统药理学模型对晚期肝癌进行抗PD-1和抗CTLA-4免疫治疗的虚拟临床试验

背景：

• 肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，是全球第三大癌症相关死亡原因。大多数肝癌患者被诊断时已经处于晚期，采用现代全身治疗方案的晚期肝癌患者的中位生存期不到2年。这也表明，晚期HCC患者的治疗手段极为有限；
• 靶向PD-1或PD-L1的ICIs已经广泛用于HCC的治疗，并与患者亚群的持久反应相关。靶向CTLA-4的ICI在HCC中也具有临床活性；
• nivolumab（抗PD-1单抗）和ipilimumab（抗CTLA-4单抗）的联合治疗方案是首个获得FDA批准的针对多个免疫检查点的HCC治疗方案。（笔者引申：O+Y获批的是晚期HCC 二线适应症，近期，度伐利尤单抗(抗PD-L1单抗)和曲美木单抗（抗CTLA-4单抗）依托全球III期HIMALAYA研究获得FDA批准用于晚期HCC一线）
• 尽管HCC免疫治疗取得了巨大进展，但超过50%的患者对治疗没有反应；
• 定量系统药理学（QSP）模型越来越多地用于学术研究和制药行业，以促进人类对疾病-药物相互作用的机制理解，并最终改善患者的治疗效果；
• 本研究是第一个针对ICI治疗HCC效果的QSP模型，通过应用改进的虚拟患者算法，在临床试验中捕捉患者间差异，并使用机器学习方法进行效果分析；
• 由于临床试验和药物研发既昂贵又耗时，QSP模型可用于执行虚拟临床试验，并帮助设计通过患者选择和最佳组合治疗而提高疗效的临床试验。

   

   

方法

• 在这项研究中，研究者使用定量系统药理学（QSP）模型，在HCC患者中进行纳武利尤单抗和伊匹木单抗的虚拟临床试验；

免疫肿瘤学QSP模型相互作用图

（APC，抗原呈递细胞；mAPC，成熟抗原呈递细胞；MHC，主要组织相容性复合体；N、 自然的T细胞；P、 增殖性T细胞；QSP，定量系统药理学）

• 该模型是一个四室模型，描述了肿瘤、肿瘤引流淋巴结（LN）、中枢（血液）和外周（所有其他器官）室中的相关免疫相互作用，从而代表了整个病人体内系统。
• 该模型尽可能考虑到体内肿瘤生长繁殖的主要机制，从抗原的释放到APC的呈递，并涉及Treg等细胞的相互作用。该模型结合了免疫细胞和癌细胞相互作用导致抗肿瘤反应的详细生物学机制；
• 为了进行虚拟临床试验，研究团队通过扩展文献中的最新算法，从5000名患者队列中生成虚拟患者；
• 使用临床试验CheckMate 040（ClinicalTrials.gov编号，NCT01658878）的数据进行校准。

结果：

• 对CheckMate 040中的不同免疫检查点抑制剂疗法进行了回顾性分析，纳武利尤单抗单药、伊匹木单抗单药和纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合方案（A组）治疗的总有效率分别为16.05%（95%CI 11%至22%）、3.29%（95%CI1%至6%）和19.62%（95%CI 10%至32%）；
• 虚拟患者队列的相应应答率为19.41%（95%CI 14%至26%）、2.64%（95%CI 1%至6%）和23.08%（95%CI 12%至36%）；
• 这显示了模型预测与CheckMate 040试验的临床结果之间的一致性。

• 使用机器学习方法，研究团队预测了潜在生物标记物在免疫检查点抑制剂治疗中的重要性；
• 为了探寻患者是否对治疗有反应的潜在生物标志物，研究者使用11种可测量的预处理生物标志物进行了亚组分析；

• 上图表明，具有高T细胞计数和高T细胞与Treg比值的虚拟患者对治疗反应更好。这些可能是aHCC患者抗PD1和抗CTLA4免疫治疗的重要预测生物标志物

结论：

• 这是第一个用于评估ICI治疗HCC的 QSP模型，预测结果与临床观察结果一致。
• 这项研究表明，通过对潜在病理生理学的理解，QSP模型可以促进患者筛选和设计临床试验，并提高成功率。

参考文献：

Sové RJ, Verma BK, Wang H, Ho WJ, Yarchoan M, Popel AS. Virtual clinical trials of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 immunotherapy in advanced hepatocellular carcinoma using a quantitative systems pharmacology model. J Immunother Cancer. 2022 Nov;10(11):e005414. doi: 10.1136/jitc-2022-005414. PMID: 36323435; PMCID: PMC9639136.