综述细解 | CAR-T细胞疗法进阶之旅——CAR-T细胞疗法治疗血液系统恶性肿瘤之旅（四）

当我们回首CAR-T细胞疗法治疗血液恶性肿瘤的过去时就会发现：CAR-T细胞疗法如今正处于一个高速发展的时期，不论是自身技术的进展还是联合疗法的探索，都正在推动CAR-T细胞疗法走向另一个高峰。

回顾CAR-T细胞疗法在恶性肿瘤的应用和探索过程，会发现CAR-T细胞治疗技术的进步是一个探索、改进再探索的这样一个螺旋向上的进程。那么未来CAR-T细胞疗法应该如何发展呢？

尽管CAR技术已经发展到第五代，但是随着基因编辑技术的进步，CAR技术也有了新的可以进不去的空间，而基因编辑技术的进步是推动CAR-T细胞治疗技术进展的重要推动力。目前的基因编辑技术可以从提升T细胞的反应能力、延长其扩增活性等方面进行发力，提升CAR-T细胞的杀伤作用和持久作战的能力。

这里需要介绍的一个重要的概念就是T细胞“耗竭”，简单来说，就跟人长期从事一项事情后会变得倦怠一样，如果T细胞长期工作但是无法有效地清除变异细胞或者感染细胞，就会陷入“耗竭”状态。耗竭状态的T细胞不能说没有一点作用，但是只有一点作用，因此解决T细胞耗竭是有效提升CAR-T细胞治疗效果的方法之一。

对于推动首款CAR-T细胞疗法上市的宾夕法尼亚大学就对此进行了探索，他们发现一种可以抑制名为BET蛋白的药物，可以有效地改善CAR-T细胞功能。BET蛋白可以破坏CAR-T细胞中一个关键的蛋白功能（乙酰化组蛋白），导致CAR-T细胞的耗竭状态，通过使用阻断这一过程可以提升CAR-T细胞的治疗效果。

除此之外，关于T细胞耗竭也有多项研究有了新的进展，这些都有望帮助T细胞重新振作起来，发挥良好的杀伤作用。

靶向癌细胞的多个靶点一直被认为是提升CAR-T细胞疗法的有效途径之一。相当于让CAR-T细胞随身携带多种识别攻击装置，不论是怎样伪装的癌细胞，总有一种识别装置可以发现并杀死癌细胞。

在一项44名接受CD19-CAR-T细胞疗法的患者治疗中发现：接受治疗后复发的患者体内的癌细胞上CD19已经是低水平表达或者干脆不表达，这就使得CAR-T细胞疗法无法长期遏制癌细胞发展。如果CAR-T细胞可以靶向多个靶点，可以针对癌细胞的其他靶点进行攻击，延长治疗效果。

作为一种新型的抗癌治疗方式，CAR-T细胞疗法大幅度改变了血液恶性肿瘤的治疗方式，并且现在和未来都将成为人们对抗血液恶性肿瘤的重要治疗方式。但是除了在技术层面CAR-T细胞疗法需要不断取得突破之外，另一个需要注意的就是CAR-T的经济毒性——简单来说，就是昂贵。

目前全球上市的CAR-T细胞疗法没有一款定价价格是低于100万人民币的。目前中国获批上市的两款CAR-T细胞疗法的定价分别为120万和128万，仍旧让普通人感觉遥不可及。不过，随着CAR-T细胞治疗技术的发展，有越来越多的新技术帮助降低CAR-T细胞治疗成本，比如异体CAR-T细胞制备、采用新型工艺降低制备成本（采用电穿孔转染技术代替病毒转染等）以及将研究中心和临床试验基地相关联等，这些都有望降低CAR-T疗法的制备和使用成本。

随着CAR-T细胞疗法的发展和商业化的成熟，其价格也将进一步降低，从而让更多癌症患者有机会接受到这一新的治疗方式。除了血液肿瘤治疗之外，CAR-T细胞疗法还在积极探索实体肿瘤的治疗，已经有多项实体瘤临床试验进入关键阶段，期待在不久的将来CAR-T细胞疗法可以给我们带来更多的惊喜。