综述细解 | CAR-T细胞疗法进化史——CAR-T细胞疗法治疗血液系统恶性肿瘤之旅（一）

近些年来，癌症治疗技术突飞猛进，其中具有代表性的一种治疗方式是免疫疗法，而CAR-T细胞免疫疗法毫无疑问是免疫治疗中最闪耀的一支。自2017年8月和2017年10月两款获批上市分别用于白血病和淋巴瘤治疗的Kymriah和Yescarta开始，CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中发挥着越来越重要的治疗作用。

尽管CAR-T细胞疗法面临着很多挑战，但是越来越多的临床研究正在不断推动这项新技术走进患者，多种新的联合治疗方式也在不断提升CAR-T细胞疗法的治疗效果。现在，让我们从CAR-T细胞疗法进化史、CAR-T细胞疗法临床试验结果、CAR-T细胞联合疗法和CAR-T细胞疗法未来如何提升4个方面回顾，以史为鉴，更好地了解CAR-T细胞疗法发展的过去、现在和未来。今天我们先来看第一部分：CAR-T细胞进化史。

任何事物的发展都不是一蹴而就的——CAR-T细胞疗法的发展亦如是。

自Eshhar构建了第一个表达抗原受体的CAR-T细胞治疗技术以来，直至今日，CAR技术已经发展至第5代（现有的CAR-T细胞治疗技术一般以第2代CAR-T细胞治疗技术为基础，因为其已经具备成熟的肿瘤杀伤作用）。

当我们回过头再去看CAR-T细胞疗法的发展进程的时候，就会发现CAR-T细胞疗法和游戏打怪升级有着异曲同工之妙。

如果把癌细胞比作BOSS的话，很显然我们需要做的第一件事情就是找到BOSS，所以在第一代CAR-T细胞疗法的设计，是让CAR-T细胞可以识别癌细胞的特定抗原，从而找到癌细胞并发挥杀伤作用。

我们光找到癌细胞还不行，打不过癌细胞的话还是消灭不了癌细胞。在这个过程中，人们发现T细胞激活发挥杀伤作用不仅需要识别抗原，还需要另外一个信号来启动T细胞，这就是共刺激域信号，因此在这个基础上，二代CAR-T细胞疗法诞生。至此，CAR-T细胞疗法基本成型，拥有了较好的对抗癌细胞的能力。但是在面对狡猾的癌细胞时，CAR-T细胞需要更强大的武器。

二代CAR-T细胞疗法已有了较好的对抗癌细胞的能力，因此后面的CAR技术的升级，主要在于提升CAR-T细胞的战斗力：

不断升级的CAR技术使得CAR-T细胞不仅数量更多而且单体的杀伤作用更强，这就使得CAR-T细胞疗法的治疗效果得到了有效提升。

CAR-T细胞疗法发挥治疗作用，最基础的一点是找到癌细胞特异性的抗原特征，这样CAR-T细胞疗法才可以完成第一步：找到BOSS癌细胞。而之所以CAR-T细胞疗法率先在血液恶性肿瘤中获批，是因为血液恶性肿瘤恰恰有这样特殊的靶点，这些特殊的靶点仅在血液恶性肿瘤癌细胞上表达，但是在正常细胞中很少表达甚至不表达。其中最具有特异性的就是CD19和BCMA靶点，目前获批上市的CAR-T细胞疗法都是基于这两个靶点，它们就像是信标一样，指引着CAR-T细胞精准找到癌细胞。

除此之外，还有一些比较多的待开发的血液系统肿瘤的治疗靶点，包括：CD20和CD22，还有TAA、CD23、CD30、CD33、 SLAMF 、ROR1、GRP78、 CD138等。

到这里，CAR技术已经是一个相当成熟的技术了，但是要应用于人体还需要制备CAR-T细胞的原材料：T细胞。目前CAR-T细胞制备使用的T细胞主要来源于患者自身，来源于患者自身的T细胞可以有效地避免免疫排斥反应的发生。其主要的制备流程如下：

最后则是将制备好的CAR-T细胞回输进患者体内，在这之前需要注意的是：患者体内往往存在影响CAR-T细胞发挥作用的抑制类免疫细胞（比如调节性T细胞和髓源性抑制细胞），因此需要对患者进行预处理，为CAR-T细胞治疗的回输创造较为良好的环境。

目前，CAR-T细胞治疗技术已经迈过了最困难的阶段，现在需要做的是如何在更多的患者群体中取得更好的治疗效果。那么在完成了CAR-T细胞疗法的升级之后，CAR-T细胞疗法在临床治疗中又取得了怎样的治疗效果呢？敬请期待下一篇：CAR-T细胞疗法的治疗血液恶性肿瘤的临床试验结果。