通用NK细胞针对淋巴瘤联合疗法2期临床ORR（客观缓解率）达100%，完全缓解时间持续增加！-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

通用NK细胞针对淋巴瘤联合疗法2期临床ORR（客观缓解率）达100%，完全缓解时间持续增加！

2022-11-13 10:54 • 免疫细胞疗法 • 阅读 46328

近日，临床阶段的肿瘤免疫学公司Affimed公布了其通用NK细胞疗法与NK细胞衔接器AFM13联用治疗难治性CD30+淋巴瘤的最新临床数据，该结果将在2022美国血液学年会上发表。

通用NK细胞针对淋巴瘤联合疗法2期临床ORR（客观缓解率）达100%，完全缓解时间持续增加！

据悉，AFM13是一款潜在first-in-class双特异性四价抗体，即先天性细胞接合器ICE®，通过独特的设计，可以使其与NK细胞和巨噬细胞上的CD16A蛋白和淋巴瘤细胞上的CD30高亲和力结合，从而将NK细胞和巨噬细胞募集到肿瘤细胞附近，进而激活它们杀死肿瘤细胞。通过将AFM13与脐带血衍生的NK细胞疗法联合使用，可以加强ADCC作用（抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用）。

▲ AFM13结构图源：Affimed官网

截止至2022年7月底，该联合疗法的最新临床数据显示：

➤在接受2期临床推荐剂量（最高剂量组）的24名CD30阳性淋巴瘤患者中，该联合疗法达到100%（24/24）的总体缓解率和70.8%（17/24）的完全缓解率；

➤所有剂量组的ORR为97%（23/24），CR率为63%（16/24）；

➤在中位随访8个月（范围1-23个月）的所有剂量水平患者中，观察到57%的无事件生存(EFS)率和83%的总生存(OS)率。

安全性方面，该联合疗法显示出可控的安全性：

➤在接受该联合疗法后第一天，对患者的血清学分析表明，患者没有发生致敏反应；

➤输注AFM13-NK细胞复合物后，患者没有出现输注相关反应(IRR)，182次单独输注AFM13后出现11次(6%)IRR(1次3级，10次2级)；

➤此外，没有任何级别的细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)或移植物抗宿主病(GVHD)病例。

值得一提的是，2022年4月10日，Affimed在AACR会议上展示了该疗法的临床数据。数据显示，在接受2期临床推荐剂量治疗的所有13名患者中，客观缓解率为100%，完全缓解率从接受第一疗程治疗后的38%提高到两个疗程后的62%。而此次虽然新招募了 11 名患者，但2期临床推荐剂量组患者的完全缓解率从62%提升到了70.8%。

总的来看，该联合疗法在2期临床试验过程中展现出优异的疗效且安全性可控，尤其是高剂量组患者的CR随着治疗时间延长而增加，提示该疗法具有长期疗效。但该试验入组患者仍然有限，仍有必要通过大规模多中心临床试验进一步验证其安全性和疗效。

NK细胞接合器疗法

Affimed的联合疗法的2期临床数据十分优秀，这与NK细胞接合器与NK细胞疗法产生的联合作用有着密切的联系。NK细胞接合器可以同时靶向肿瘤细胞抗原以及NK细胞活化受体，进而将NK细胞与肿瘤细胞拉在一起来实现对肿瘤细胞的杀伤。且随着免疫细胞导向疗法的不断突破，NK细胞接合器疗法已经在癌症免疫治疗领域取得了显著突破。

基于双特异性T细胞接合器策略的成功，给NK细胞免疫疗法提供了另一种开发思路，即NK细胞接合器，该接合器由两个scFv通过连接序列组成，一个靶向肿瘤抗原，另一单链抗体靶向CD16a，进而增强NK细胞的ADCC作用。

例如，Affimed的产品是通过ICE（先天性细胞接合器）分子激活先天性免疫细胞，继而识别肿瘤并激活免疫反应。当免疫细胞和肿瘤细胞发生聚集时，免疫细胞会释放穿孔素，继而在肿瘤细胞膜上形成孔隙。在这之后，颗粒酶会通过孔隙进入肿瘤细胞，触发凋亡，导致肿瘤细胞死亡。

▲ AFM13作用机制图源：Affimed官网

另外，还有三特异性NK细胞接合器，该接合器有2种肿瘤抗原与CD16a一起被靶向，或者添加IL-15代替第三种单链抗体。这种结构的使用允许NK细胞重新定位到肿瘤细胞，并导致针对靶细胞的强大ADCC作用。目前已有企业在这一领域取得了不小突破，并且该领域得到了默沙东、吉利德等医药巨头的青睐。

2018年10月，默沙东还与Dragonfly达成了一项高达6.95亿美元的合作协议，旨在合作开发和推广通过Dragonfly的独有技术平台TriNKET™研发的NK细胞募集免疫疗法。2021年11月，默沙东从Dragonfly获得该技术平台第二个免疫疗法候选药物的许可。

此外，今年5月，吉利德和Dragonfly宣布了一项合作，旨在推进Dragonfly一系列基于新型NK细胞衔接器的免疫疗法，用于治疗肿瘤和炎症性疾病。吉利德将支付3亿美元的预付款，Dragonfly有资格获得多种里程碑付款，以及高达全球净销售额20%的版税。

Dragonfly独特的技术平台TriNKET™，即三特异性NK细胞衔接器疗法，可以连接NK细胞与肿瘤细胞表面的蛋白，进而激活NK细胞，使其直接攻击肿瘤细胞或协助T细胞和B细胞进行抗癌免疫反应。

▲ TriNKET平台作用机制

(图源：Dragonfly官网)

此外，免疫肿瘤公司GT Biopharma在这一领域也取得了较好的进展，其首个产品GTB-3550是一种CD16/CD33/IL-15的三特异性NK细胞接合器形式，目前正在进行多种类型白血病的I/II期试验研究（NCT03214666）。在1/2期临床研究中，GTB-3550不需要患者预处理方案，例如清髓性化疗，初始剂量水平下，GTB-3550使所有患者的NK细胞增殖，并且耐受性良好，没有细胞因子释放综合征（CRS）或其他毒性迹象。

结语

NK细胞接合器可以同时靶向肿瘤细胞抗原以及NK细胞活化受体，将NK细胞与肿瘤细胞拉在一起来实现对肿瘤细胞的杀伤，因而具备独特的优势。该赛道的选手虽然相对较少，但临床数据和巨头布局显示出这一赛道仍是一个颇具潜力的赛道。随着技术更跌和临床推进，该疗法的前景也会越来越清晰，或需会有更多企业布局这一赛道。

参考资料：

1.https://www.biospace.com

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