2022中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌诊疗指南：将CIK细胞疗法纳入肝切除术后辅助治疗策略

特点

1.CIK细胞增殖速度快，抗肿瘤活性细胞可大量增殖，且细胞活性也大大增强。

2.CIK细胞具有识别肿瘤的机制，对正常的细胞无毒性作用。

3.杀瘤谱广，可用于白血病、淋巴瘤、肺癌、胃癌、肠癌等多种肿瘤的治疗，对多重耐药肿瘤细胞同样敏感。

4.是典型的个性化生物治疗模式。将这类细胞回输后，还能使机体免疫能力提高，产生特异的抗病毒作用，从而对肿瘤治疗施以双重的作用。

5.由于CIK细胞是活化的自体细胞，用起来非常安全。

杀伤原理

CIK细胞能够通过三种途径杀灭肿瘤细胞和病毒感染细胞：

①CIK细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的直接杀伤：CIK细胞可以通过不同的机制识别肿瘤细胞，释放颗粒酶/穿孔素等毒性颗粒，导致肿瘤细胞裂解。

②CIK细胞释放的大量炎性细胞因子具有抑瘤杀瘤活性：体外培养的CIK细胞可以分泌多种细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-2等，不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用，还可通过调节机体免疫系统反应性间接杀伤肿瘤细胞。

③CIK细胞能够诱导肿瘤细胞的凋亡：CIK细胞在培养过程中表达FasL（Ⅱ型跨膜糖蛋白）通过与肿瘤细胞膜表达的Fas（Ⅰ型跨膜糖蛋白）结合，诱导肿瘤细胞凋亡。

杀瘤特点

应用LAK细胞是当今较为普及的肿瘤过继免疫治疗方案，广泛使用于黑色素瘤、肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、肺癌和结肠癌。因LAK细胞扩增数量有限，杀瘤活性也较TIL等T 淋巴细胞为低，故虽然杀瘤谱广，但效果局限。

相比较而言，TIL 细胞本身较LAK细胞具有更强大的抗瘤效力，但由于杀瘤谱窄，制备困难，及在收集过程中可能导致的功能改变而限制了其临床应用价值。与上述两种效应细胞过继免疫治疗相比，CIK细胞具有独特的优势，列举如下：

1. 增殖速度快

2. 杀瘤活性高

3. 杀瘤谱广

4. 对多重耐药肿瘤细胞同样敏感

5. 杀瘤活性不受CsA、FK506等免疫抑制剂的影响

6. 对正常骨髓造血前体细胞毒性很小

7. 能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡

影响因素

1. 外源性细胞因子的补充

CIK细胞的体外扩增需要外源性细胞因子，如IL-2、IL-7、IL-12等的辅助，这些因子控制着人免疫系统内各种抗原特异性细胞的扩增及其生物学活性。外源性IL-2、IL-7、IL-12可以显著促进淋巴细胞的生长，尤其存在有IL-2和IL-7条件下CIK细胞的增殖率为高，而外源性, IL-2、IL-7、IL-12对CIK细胞的细胞毒活性没有影响。

2. 多种细胞因子基因的转染

由于CIK细胞扩增对外源性细胞因子有依赖，因此通过基因转移方法将相关基因转入CIK细胞，不仅可减少外源性细胞因子的使用量，还可提高CIK细胞自身的抗瘤活性。

制备流程

抽取患者的外周血，在37℃，5%的二氧化碳培养箱中孵育2h，使用高速离心机分离，收集悬浮细胞，在体外（模拟人体内环境），加入多种细胞因子如CD3单抗，IFN-R，IL-2等培养，每隔2-3天换一次培养液，第7、11、13、15天收集CIK细胞，CD3+和CD56+细胞迅速增多，较培养前升幅可达1000倍以上。

发展历程

1985年美国外科医生首次发现大剂量的IL-2在体外可以将淋巴细胞培养成具有很强肿瘤杀伤作用的细胞，称为LAK细胞。以后发现在培养液中加入CD3单克隆抗体可以将这些细胞的肿瘤杀伤活性提高十几倍，扩增的数量也大幅提高，这种细胞称为CD3AK。在这个基础上再在培养液中加入INF-r、IL-1等细胞因子,得到表达CD3CD8CD56阳性的异质细胞群，这些细胞称为CIK，相比LAK细胞增殖倍数更多，杀毒活力更强。

1991年美国斯坦福大学Schmidt Wolf等人首次报道了CIK细胞。

临床应用

早在1996年国内已有CIK细胞治疗技术临床应用的研究论文发表，目前国内已有超过百家的医疗单位开展了该项治疗技术的相关临床应用与研究。

根据国际国内细胞治疗临床应用的进展状况，2009年5月1日卫生部颁发执行的《医疗技术临床管理应用办法》将“自体免疫细胞治疗技术”列为三类医疗技术。

2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）将CIK细胞疗法纳入肝切除后辅助治疗策略。

适应症

CIK细胞治疗属于过继细胞免疫疗法，由于CIK细胞溶瘤作用是非MHC限制性的，即不受肿瘤组织类型的限制，因此对任何一种肿瘤均有杀伤作用，但对高抗原表达的癌症疗效最好，如：髓性白血病、黑色素瘤、肾细胞癌、转移性肾癌、非何杰金氏淋巴瘤等。其它癌症如肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、大肠癌等，CIK细胞治疗亦有较好的疗效。

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CIK细胞治疗适用于任何一期的癌症患者，但对早期肿瘤患者或经过手术及放化疗后肿瘤负荷较小的患者效果好。它对于手术、放化疗或造血干细胞移植后患者体内微小残留病灶的清除，防止癌细胞扩散和复发，提高患者自身免疫力，减少毒性反应等方面具有重要作用。某些不适合手术、不能耐受放化疗的中晚期肿瘤患者，CIK细胞治疗可以提高其生活质量，延长带瘤生存时间。

CIK 细胞通过直接杀伤、分泌多种细胞因子等直接抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡起到治疗作用。大多数执行杀伤功能的细胞在回输后立即执行其功能，半衰期约2周至一个月。回输的细胞中包括一部分记忆细胞，可存活几年至几十年，当遇到相应刺激后，迅速在体内活化，杀伤靶细胞。所以CIK细胞治疗的疗程间隔原则上为一个月，建议首先间隔一个月连续做三个疗程，以后每半年做一个疗程。会有一个比较好的体感状态。