NK细胞免疫疗法，或将成为晚期癌症治疗最佳选择

中国肺癌发病率和死亡率位居全球首位

肺癌是世界上最常见恶性肿瘤之一。2018年，全球预计有1810万癌症新发病例，960万癌症死亡病例，肺癌5年生存率仅有10%～20%。肺癌发病率在许多国家和地区都有升高趋势，在我国肺癌发病率和死亡率高居榜首。目前治疗肿瘤传统方式主要包括手术、化疗、放疗为主，辅以内分泌、中药治疗等，但均存在较严重并发症和毒副作用。

化疗和放疗对快速分裂的肿瘤细胞具有抑制和细胞毒作用，但同时也会引起骨髓抑制，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少和抑制淋巴细胞亚群增殖，肿瘤逃逸转移机制又给治疗带来诸多困难。

NK细胞免疫疗法是当前治疗癌症最有前途方法

近年来，随着人类基因组和癌症基因组计划顺利实施，对肿瘤发生、发展和转归等分子机制认识、诊断水平提高，生物治疗正发挥其毒性小、靶向性强、抗肿瘤作用明显等优势，逐步走上了肿瘤临床治疗历史舞台，使得NK细胞免疫疗法得到了突飞猛进发展。

NK细胞免疫疗法是通过向肿瘤患者输注在体外培养扩增或激活后，具有抗肿瘤活性免疫细胞，直接杀伤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的。

由于NK细胞具有天然杀伤肿瘤能力固有免疫细胞，具有重要免疫监视功能。其只占外周血淋巴细胞10%—15%，对肿瘤细胞发生非特异性杀伤效应，不依赖于抗体和补体，也无需肿瘤抗原预先刺激和活化，即可直接杀伤肿瘤细胞，并可分泌多种细胞因子及趋化因子。

在机体抗肿瘤、免疫监视方面起到重要作用。因此，NK细胞免疫疗法被认为是当前治疗包括肺癌及各类恶性肿瘤最有前途免疫治疗方法之一。

NK细胞有双慧眼，识别健康细胞和肿瘤细胞

NK细胞全称自然杀伤细胞，具有细胞毒性和免疫调节双重功能。NK细胞源自骨髓，通过识别自体MHC I分子的训练后获得区分“敌我”的能力。

NK细胞表面有众多受体，分为激活性KAR和抑制性KIR两类，健康细胞的MHC I 分子结合的是抑制性受体，而激活性信号很低，使NK细胞处于非激活态，避免误伤健康细胞。

有两类肿瘤细胞会激活NK细胞的杀伤作用，一种是丢失了MHC I受体的，这类细胞可以逃脱T细胞的杀伤，但因为丢掉了NK细胞抑制信号而成为了NK细胞消灭的目标。

另一种是激活性配体表达上调的肿瘤细胞，会结合更多激活性受体而让激活信号大增，克服抑制信号，NK细胞开启对肿瘤细胞的杀伤。

NK细胞是多面手，丰富策略用于癌症治疗

医学上，NK细胞在对抗癌症的第一道防线中扮演关键角色。NK细胞有两方面抗癌作用，一是上述的对肿瘤细胞的直接杀伤，通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞；二是它通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色，激活T细胞等的杀伤作用。

这些特点使NK细胞能在肿瘤免疫治疗中大有可为。目前用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略有：体外活化的自体或异体NK细胞治疗；联合NK细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂）来诱导抗体特异的细胞毒性；构建CAR-NK细胞免疫疗法。

[A] 激活NK细胞自身受体：用抗体阻断NK细胞膜上的抑制性受体，或者刺激激活性受体，都可以导致NK细胞的细胞裂解活性提高。与靶细胞MHC I结合的CD94,KIR这两个抑制性受体的已经成为临床药物靶点，针对PD-1,CTLA4的单抗也能用于促进提高NK细胞激活水平。刺激激活受体则需要借助IL-2,IL-15,IFNγ，TKD多肽等。

[B] 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性疗法-ADCC：（左侧）抗体的Fc段和NK细胞的FcγR结合使NK细胞激活，诱导效应分子的释放，其中包括穿孔素和颗粒酶。（右侧）应用双特异抗体一面靶向NK细胞侧的CD16，另一面靶向肿瘤特异性抗原，能辅助NK细胞和癌细胞之间结合。

[C] 嵌合抗原受体改造的NK细胞，能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域（如scFv）识别肿瘤特异性抗原；一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域（CD3ζ 链）可以诱导NK细胞的活化。

Shevtsov, M. & Multhoff, G. Front. Immunol. 7, （2016）

NK细胞免疫疗法治疗癌症的三种机制

NK免疫疗法治是肿瘤生物治疗重要组成部分，尤其在治疗晚期肿瘤病人中发挥日趋重要细胞作用。它可应用于某些放化疗受限或拒绝放化疗一些晚期肿瘤患者，也可作为已接受其他多种治疗方案仍无效果患者。

NK细胞免疫疗法杀伤肿瘤细胞机制有三种：

1、通过释放穿孔素/颗粒酶或通过膜表面FasL与肿瘤细胞表面的Fas结合，诱导肿瘤细胞凋亡；

2、通过抗体依赖细胞介导细胞毒效应(ADCC)机制;

3、NK细胞活化后，分泌大量IFN－γ等细胞因子，激活T细胞和巨噬细胞杀伤功能。

NK免疫细胞治疗案例

患者病情：

65岁 男性

胰腺癌III期，并伴有肝转移

NK免疫细胞疗法与手术+抗癌剂联合治疗，原发病灶几乎完全消失，肿瘤标志物降至正常。

治疗前 治疗后

治疗经过：

患者于2006年7月，被确诊为胰腺体部癌III期。12月，在主治医生的建议下，患者进行了手术，术后开始使用TS1和健泽组合的抗癌剂进行治疗，截止2007年6月为止已完成6个疗程的治疗，但在2007年10月仍被确诊为肝转移。主治医师称，此次复发是在抗癌剂治疗约3个月后发生的，无法切除，要根治也很困难，如果追加另外的抗癌剂重新进行抗癌剂治疗的话大概要花半年到1年时间。患者本人认为不能单靠标准治疗，也希望尝试一下存在可能性的癌症疗法，因此患者从2007年11月开始尝试了NK免疫细胞疗法与抗癌剂联合使用。

接受4次NK免疫细胞疗法+抗癌剂，肿瘤标志物CA19-9降至正常

2008年2月中旬，患者进行了4次NK免疫细胞治疗+抗癌剂后，主治医师进行了肿瘤标志物检查，肿瘤标志物（CA19-9）的数值在治疗开始之前为5,171，结束1个疗程后降至了28，已恢复正常值。

接受8次NK免疫细胞疗法+抗癌剂，癌症好转，原发病灶几乎完全消失

2008年4月，患者在持续进行病情观察和继续接受NK免疫细胞疗法+抗癌剂的第2疗程后，CT检查显示原发病灶几乎完全消失，肝转移的3个肿瘤中的2个肿瘤已经消失，剩下的那1个也缩小了，患者重新回归到了家庭生活当中。