自2017年8月第1款CAR-T细胞治疗产品获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市以来，CAR-T细胞疗法就正式进入一个快节奏、多创新的黄金发展年代。时至今日，在第一代的CAR-T细胞治疗的基础上，已经发展出了五代CAR-T细胞治疗技术。
从第一代到第五代CAR-T细胞疗法结构演变 |图片来源：Tumorbuster-wherewilltheCAR-Tcelltherapy‘missile’go?
截至目前，CAR-T细胞疗法已经在血液肿瘤取得了巨大突破：不论是在治疗个例上，有多位患者在接受治疗后获得了近10年的无病生存；还是在整体治疗上，即使是晚期复发、难治血液肿瘤患者，5年生存率也近50%。
CAR-T细胞疗法治疗血液肿瘤选择的治疗靶点|图片来源：Tumorbuster-wherewilltheCAR-Tcelltherapy‘missile’go?
在血液肿瘤治疗领域取得了如此辉煌的成就后，CAR-T细胞疗法自然而然地将突破方向瞄准了实体瘤——血液肿瘤在整体肿瘤领域的占比并不高，大部分患者罹患的还是实体肿瘤，也就是我们常说的胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌等。那么毫无疑问的：CAR-T细胞疗法未来的发展方向必然是进军实体瘤。为此人们开启了新一轮的CAR-T细胞的探索。
不同实体瘤中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?
在实体瘤领域，CAR-T细胞疗法治疗效果如何呢？能否为肺癌、胃癌、乳腺癌等患者带来新的治疗机会呢？就让我们一起来看看CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中的治疗进展。
乳腺癌
根据最新的数据显示：2020年新发癌症病例中，乳腺癌占比达到11.7%，超过肺癌成为发病人数最多的癌症。尽管早筛技术和诊疗方式的进步提高了乳腺癌患者的生存率和生活质量，但是由于耐药性的出现，晚期乳腺癌患者的死亡率仍旧很高。
目前针对乳腺癌的CAR-T细胞疗法，主要选择的治疗靶点包括：人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)、c-间充质-上皮转换因子(c-MET)、ROR1和AXL。
乳腺癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?
在一项1期临床试验中，有6名转移性乳腺癌患者接受了c-MET-CAR-T细胞疗法，结果显示：患者有良好的治疗耐受性，没有患者出现1级以上研究药物相关的不良反应（只有3名患者出现1级红斑）；本次研究采取瘤内注射，中位随访时间为10个月，最终研究结果显示：1名患者疾病稳定，2名患者治疗后疾病出现进展，3位患者因为疾病进展死亡。
除此之外，针对HER2(NCT05007379)、EGFR(NCT05341492)和ROR1(NCT05274451)的CAR-T细胞疗法也已在2021年至2022年中启动，但是尚未报告临床结果。
总而言之，近年来针对乳腺癌的CAR-T细胞疗法临床试验尽管注册较多，但是少有结果发表，需要更多的研究来验证和比较乳腺癌不同靶标的有效性。
肺癌
肺癌是全球发病人数仅次于乳腺癌的癌症，从死亡人数来看，肺癌则是当之无愧的“癌症杀手”，肺癌导致的癌症死亡人数长期位居癌症死亡人数榜首。肺癌主要分为非小细胞肺癌（85%）和小细胞肺癌（15%）。尽管近年来肺癌的预后有所改善，但是死亡率仍旧高。不过有越来越多的研究数据证明：针对主要分类的肺癌，CAR-T细胞疗法可以发挥出良好的治疗效果。
在非小细胞肺癌患者中，CAR-T细胞常选择的靶点为EGFR、MSLN、CEA、PD-L1、ROR1、B7H3、MUC1、HER2和Delta样配体3(DLL3)。
肺癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?
根据一项公布的临床1期研究结果显示：9名晚期复发难治非小细胞患者在接受EGFR-CAR-T细胞治疗后，治疗结局得到有效改善；其中1名患者的持续反应时间超过了13个月，另有6名患者治疗后病情稳定，所有患者的中位无进展生存期（mPFS）达到了7.13个月，中位无进展生存期（mOS）达到了15.63个月。
在小细胞肺癌中，主要选择的靶点为DLL3，不过针对小细胞肺癌的DLL3-CAR-T细胞疗法因为未招募到足够的患者而暂停；其余供选择并且已经在临床试验中的靶点包括CEA(NCT04348643)、PD-L1(NCT03330834)、ROR1(NCT05274451)、EGFR/B7H3(NCT05341492)、MUC1(NCT05239143)、和HER2(NCT04660929)。
针对肺癌的CAR-T细胞疗法已经显示出较好的治疗潜力。不过仍旧需要扩大肺癌治疗靶点样本库，从而提升治疗的有效性。
前列腺癌 前列腺癌是全球男性泌尿系统中最常见的癌症，每年有超过37万的男性因前列腺癌离世。转移性的前列腺癌患者的5年生存率只有30%，中位生存期只有10个月～21.7个月，预后很差，尽管放化疗和激素疗法在治疗前列腺癌中取得了显著进展，但是晚期前列腺癌患者可以获得治疗仍旧有限。 前列腺特异性膜抗原(PSMA)被认为是十分有潜力的、治疗前列腺癌的靶点，但是临床实践中需要考虑到如何将PSMA-CAR-T细胞转移到前列腺癌附近。一项研究发现通过阻断T细胞中的转化生长因子-β(TGFβ)信号传导可以有效地将PSMA-CAR-T细胞转运到肿瘤部位，在治疗后晚期前列腺癌患者的中位生存期达到了15.9个月，同时治疗安全性良好。 前列腺癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 此外前列腺癌治疗可供选择的靶点还有EpCAM(NCT03013712)和NKG2DL(NCT04107142)等，不过目前还需要等待后续的临床试验结果。综合来看，CAR-T细胞疗法在前列腺癌治疗中有着不错的治疗潜力。 结直肠癌 结直肠癌是全球癌症的第二大死亡原因，仅次于肺癌。近些年来，由于筛查技术的进步和治疗方案的发展，早中期结直肠癌患者已经可以获得较好的预后。然而，转移性CRC仍然是一个棘手的问题。 不过相对而来，在很早以前，转移性CRC患者就一直是CAR-T细胞治疗研究的重点。早在1990年代，CAR-T细胞疗法就开始了针对结直肠癌的第一次临床试验。在两项1期试验中，转移性CRC患者接受了TAG72-CAR-T细胞治疗，一项通过静脉输注，另一项通过肝动脉输注，研究中发现CAR-T细胞转移到结直肠癌很困难，但是却证实了CAR-T细胞疗法在结直肠癌治疗中的安全性。 目前针对结直肠癌的主要治疗靶点包括：CEA(NCT02349724)、MUC1(NCT05239143)、MSLN(NCT05089266)、EpCAM(NCT05028933)、HER2(NCT04660929)、NKG2DL(NCT04550663)和GUCY2C(NCT05287165)等。 结直肠癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 其中CEA被认为是转移性结直肠癌治疗最有希望的靶点，作为血清标志物，大约有98.8%的结直肠癌患者会表达CEA。在一项1期临床试验(NCT02349724)中，10名转移性CRC患者系统地接受了CEA-CAR-T细胞治疗；即使在高剂量的治疗水平下，CEA-CAR-T细胞治疗也有效且耐受性良好。7名在先前治疗中出现疾病进展的患者接受治疗后病情稳定，其中2人稳定超过30周，另外2人出现肿瘤缩小。未观察到与CAR-T细胞治疗相关的严重不良事件。 对于结直肠癌来说，已经有多个靶点被证实是可行且有效的，因此结直肠癌有望在未来成为CAR-T细胞疗法开拓实体瘤治疗的一个重要领域。 胃癌 肺癌、胃癌和肝癌被称为中国癌症的“三座大山”，其中胃腺癌占所有胃癌发病人数的90%以上，尽管胃癌的治疗方案在不断改进和创新，但是晚期胃癌患者的治疗选择仍旧有限。而CAR-T细胞就被证实可以在晚期癌症治疗中发挥出良好的治疗效果，已经有多项抗原靶点可供选择。 针对胃癌的CAR-T细胞疗法常选择的靶点包括Claudin(CLDN)18.2、HER2、CEA、EpCAM、CLDN18.2、MSLN、MUC1、NKG2DL、EGFR、B7H3等。其中Claudin(CLDN)18.2被认为是极具潜力的胃癌治疗靶点，存在于70%的原发性胃腺癌及其转移灶中。 胃癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 在一项正在进行的、开放标签、单臂的1期临床试验中，三种不同剂量的CLDN18.2-CAR-T细胞被用于治疗CLDN18.2+胃肠道癌；37名患者接受了治疗，94.6%的患者出现1级或2级CRS，但未出现严重的不良反应；ORR为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%；接受治疗后胃癌患者的ORR和DCR分别达到57.1和75%，GC患者的6个月OS率达到81.2%。这一研究结果证实了CLDN18.2-CAR-T细胞疗法在胃癌治疗中的安全性和有效性，有望进一步推动其在胃癌治疗中的进展。 总体来说，很多研究人员还在胃癌的CAR-T细胞疗法中加入了其他的治疗方法，进一步提高了CAR-T细胞疗法的有效性。因此，胃癌很可能成为CAR-T细胞疗法的另一个突破口。 肝癌 说完胃癌，自然就该说说肝癌。肝癌不仅是中国的癌症三座大山之一，同时也是世界癌症死亡第3大原因。85%-90%的原发性肝癌是肝细胞癌(HCC)，尽管在肝癌治疗中靶向治疗和免疫治疗较以往取得了较好的效果，但肝癌的预后仍然很差。 在针对肝癌的治疗中，CAR-T细胞疗法常选择的治疗靶点包括：Glypican-3(GPC3)、CEA以及DR5（NCT03941626）、MG7（NCT02862704）、HER2（NCT04842812）和TGFβ（NCT03198546）。 肝癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 大约有72%的肝细胞癌患者表达GPC3，有53%的血清GPC3水平显著升高。在已发表的1期试验结果中（NCT03198546），可以分泌IL-7和CCL19的GPC3-CAR-T细胞被注射到一名晚期HCC患者的瘤内，结果发现肿瘤在30天内被消除；患者出现严重发烧，但是未观察到其他严重副作用。 在另外一项1b期HITM-SIR临床试验中，接受CEA-CAR-T细胞治疗的6名CEA+肝转移患者未观察到4级或5级毒性、严重CRS或神经毒性；患者即使接受常规治疗失败后仍旧有治疗反应。 除此之外，在一项单臂、开放标签的2期临床试验(NCT02541370)中，21名晚期HCC患者接受了CD133-CAR-T细胞治疗，结果显示：接受治疗后1人PR，14个人的疾病稳定时间（SD）从2个月至16.3个月不等；4名患者出现3级高胆红素血症，2名出现3级贫血，未发生其他严重不良事件。这些发现表明，CD133-CAR-T细胞在晚期HCC患者中具有抗肿瘤功效和低毒性。 需要进一步的研究确认CAR-T细胞疗法在肝癌中的治疗作用，在可供选择的治疗靶点中，CAR-T细胞疗法显示出良好的耐受性和治疗效果。 胰腺癌 胰腺癌被称为“癌症之王”，由于其独特的免疫抑制环境，胰腺癌患者的预后十分差，5年生存率不到10%。胰腺癌每年新患病例数和死亡数近乎相同，是导致男性和女性死亡的第七大原因。 目前针对胰腺癌的CAR-T细胞治疗靶点有MSLN、EGFR、HER2、CEA和CD133。 胰腺癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 在一项临床试验(NCT01897415)中，6名化疗难治性转移性胰腺导管腺癌患者中在接受MSLN-CAR-T细胞疗法治疗后，2名患者在治疗后病情稳定，没有患者出现剂量限制性毒性、CRS或神经系统症状。在另一项研究中，研究人员通过让MSLN-CAR-T细胞可以分泌IL-7和CCL-19，在晚期胰腺癌治疗中取得了突破：在接受治疗后240天，患者的肿瘤几乎完全消失！此次治疗未观察到2-4级不良事件或显著并发症。 EGFR也是胰腺癌治疗中常用到的靶点之一。在1项1期研究（NCT01869166）中，接受EGFR-CAR-T细胞疗法的14名患者中，有4名在2~4个月内出现部分缓解，8名在2~4个月内疾病稳定。在病情稳定的患者中观察到肿瘤细胞上的EGFR表达降低。患者出现≥3级不良事件主要包括发热、恶心等，并且不良反应都是可逆的。 除了上面提到的几项研究，在另外几项研究中也证实了CAR-T细胞疗法在胰腺癌治疗中的效果。目前已经发现胰腺癌的多个有效的治疗靶标，包括：B7H3、PSCA、MUC1、环形同源物1（ROBO1）、EpCAM、CLDN18.2、CD318、TSPAN8和FAP，同时还有以EGFRvIII、GUCY2C、ROR2和CD70等系列有希望的靶点正在进行临床试验。我们有理由相信：在不久的将来，CAR-T细胞疗法有望为胰腺癌患者带来更长久的生存期。 食道癌 食道癌可以分为食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC），是一种治疗选择有限且预后不佳的癌症，也是癌症发病和死亡的前十大癌症之一。CAR-T细胞疗法是一种有潜力的食道癌的治疗方法。 目前针对食道癌治疗的主要CAR-T细胞治疗靶点包括B7H3、CD70、HER2和EpCAM。 食道癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 在动物模型中，B7H3-CAR-T细胞可以有效地消灭食管鳞状细胞癌细胞，还可以延长小鼠的生存时间；双靶点B7H3-CD70-CAR-T细胞疗法也表现出抗食道癌治疗效果；HER2-CAR-T细胞疗法也在小鼠的临床前实验中取得了一定进展。 不过总体而言，针对食道癌仍旧需要找到更有潜力的治疗靶点。 黑色素瘤 黑色素瘤是最恶性的皮肤癌，主要由皮肤中的黑色素原细胞（简称黑色素细胞）恶性增殖形成。 目前针对黑色素瘤的CAR-T细胞治疗靶点主要包括：CD16、CD126、CD70、B7H3、HER2、血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）、gp100/HLA-A2复合物、NY-ESO-1、CD20、线粒体相关的富含半胱氨酸蛋白、PD-L1、CSPG4、GD2和GD3。 黑色素瘤治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 在已经进行的研究中，CD126-CAR-T细胞在转移性的黑色素瘤患者显示出强大的肿瘤抑制活性；GSPG4-CAR-T细胞疗法被证实可以杀死黑色素瘤细胞，同时细胞因子释放更少，安全性更高。 不过目前来说，还需要更多的研究来评估黑色素瘤中CAR-T细胞疗法使用的安全性和有效性。 卵巢癌 尽管在发病率上卵巢癌要比乳腺癌低得多，但是从死亡率上来看，卵巢癌的预后却是最差的，死亡率位居所有妇科癌症之最。 目前来说，针对卵巢癌治疗主要的CAR-T细胞疗法选择靶点包括：MSLN和CLDN6，其余可供选择的靶点包括L1-CAM、FRα、HER2、uPAR、5T4、ALPPL2、B7H3、PTK7、TAG72、CD47、OR2H1和CDH6等。 卵巢癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 在一项1/2期临床研究(NCT03615313)中，一名复发卵巢癌患者接受了含有MSLNCAR和PD-1抗体的αPD-1-meso-CAR-T细胞与阿帕替尼（一种抑制血管生成的药物)，患者经历了PR并存活17个月以上，唯一出现的副作用是1级高血压和疲劳。 2022年美国癌症研究协会（AACR）年会近期公布了实体瘤CAR-T疗法的进展。通过编码CLDN6的mRNA疫苗（CARVac）增强CAR-T细胞疗法活性的第一阶段1/2临床试验结果在年会上公布。 CLDN6是一种肿瘤特异性抗原，被认为是理想的靶标，CLDN6疫苗通过使树突状细胞表达CAR的靶标抗原来刺激过继转移的CAR-T细胞。在本试验的第6周，14名复发或难治性晚期患者可参与疗效评价，结果显示6名患者（4名睾丸癌患者和2名卵巢癌患者）出现PR，ORR接近43%；大约40%的患者出现CRS并且没有神经毒性。 目前已有多项策略可以提升卵巢癌中CAR-T细胞疗法的治疗效果，相信随着CAR-T细胞疗法的进步，将为女性卵巢癌患者带来更多治疗选择。 胶质瘤 胶质瘤是神经肿瘤中最常见的原发性肿瘤，也是恶性程度最高、复发率最高的实体瘤之一。胶质瘤可根据组织学和分子特征分为低级别胶质瘤或胶质母细胞瘤(GBM)，其中胶质母细胞瘤的5年生存率低于10%，和癌症之王胰腺癌并肩。不过幸运的是：近些年来，CAR-T细胞疗法已经确定了多个特定靶点，可以针对性地对胶质瘤进行治疗，改善其预后。 迄今为止，在胶质瘤中研究较为充分的CAR-T细胞治疗靶点包括：IL13Rα2、EGFRvIII、HER2和GD2。 胶质瘤治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 其中IL13Rα2在正常脑细胞中很少表达，但在GBM中高度表达，这使得其成为一个理想的胶质瘤治疗靶点。在一项研究中1位患者接受IL13Rα2-CAR-T细胞疗法后观察到颅内和脊髓肿瘤的消退；在另一项研究中，三名复发性GBM患者接受了IL13Rα2重定向的CAR-T细胞治疗，研究结果显示：3名复发胶质瘤患者治疗后具有良好的耐受性；在其中2名患者中观察到短暂的抗肿瘤反应。 另外，针对EGFR受体的突变受体EGFRvIII也受到了广泛关注。在一项1期研究(NCT02209376)中，10名复发性GBM表达EGFRvIII的患者接受了EGFRvIII-CAR-T细胞治疗。CAR-T细胞在GBM中发挥抗肿瘤作用。在这10名受试者中，中位OS为251天（约8个月），没有患者出现严重不良事件。 另外，在胶质瘤治疗中深入研究的目标是GD2，它在神经母细胞瘤组织中高度且几乎普遍表达，这也使得其成为一个理想的靶点。一项发表在《自然》上的研究报道了4名患者接受GD2-CAR-T细胞静脉输注治疗的临床结果：3名患者表现出临床和放射学改善；患者没有经历靶向、非肿瘤毒性反应。在研究中也观察到患者的神经功能改善，这突出了肿瘤细胞特异性疗法在患者神经功能恢复中的潜力。 除此之外，一些被认为有潜力的和胶质瘤相关的靶点也正在进行相关的临床试验，包括MUC1(NCT02617134、NCT02839954)、CD147(NCT04045847)和MMP2(NCT04214392)。 放疗联合CAR-T疗法以及CAR-T细胞疗法的脑室内注射也被证实可以提高CAR-T细胞疗法的安全性和有效性。这些思路不仅可以为胶质瘤治疗提供思路，还可以为其他实体瘤CAR-T细胞治疗提供思路。 头颈部鳞状细胞癌 每年新诊断出来的头颈部鳞状细胞癌患者接近百万，常规治疗是放疗，但是由于肿瘤的异质性，很多患者在接受治疗后可能会产生耐药性。不过幸运的是CAR-T细胞疗法已经在头颈部鳞状细胞癌治疗中取得了长足的进展。 针对头颈部鳞状细胞癌治疗，CAR-T细胞疗法常选择的靶点包括CSPG4、MUC1、PD-L1、CD70和CD44v6。 头颈部鳞状细胞癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 在临床前研究中已经证实GSPG4-CAR-T细胞疗法可以抑制包括头颈部鳞状细胞癌在内的多种实体瘤细胞的生长。目前有针对HER2(NCT03740256)和MUC1(NCT05239143)治疗HNSCC的CAR-T细胞临床研究(NCT03356795)正在临床试验中，期待后续结果的公布。 除了上面提到的多种实体瘤之外，在甲状腺癌、肾细胞癌、宫颈癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤等实体肿瘤中，CAR-T细胞均找到了一些有效的治疗靶点并取得了相应的治疗进展。 不同实体瘤临床试验中，CAR-T细胞疗法选择靶点占比|图片来源：Tumorbuster-wherewilltheCAR-Tcelltherapy‘missile’go? 目前CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中仍旧面临特异性靶点少、肿瘤微环境复杂高度异常等问题，但是研究人员在积极寻找并打破背后的阻碍，也在寻找靶点丢失后针对癌症进行治疗的方法，已经获得初步成效。 对于缺乏理想抗原或者失去抗原的癌症的治疗策略|图片来源：Tumorbuster-wherewilltheCAR-Tcelltherapy‘missile’go? 相信随着不断探索找到合适的靶点以及优化CAR-T细胞疗法设计方案和治疗组合，CAR-T细胞疗法将成为名副其实的“癌症克星”。在不久的将来，CAR-T细胞疗法将给癌症患者带去更加光明的未来。
审校：Coco
编辑：小果果，转载请注明出处：https://www.cells88.com/cells/myxb/21020.html
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