在癌症中，有些癌症因为起病隐匿、生存率低而被冠以“癌症之王”的称号，此前肝癌就被人们称之为“癌症之王”，干预和治疗措施的进步让肝癌的生存率有了一定提升。而另一种癌症则悄然崛起，它就是胰腺癌，新一代的“癌症之王”。那么CAR-T细胞疗法治疗胰腺癌是否有比较好的效果呢？
接下来就让我们一起看看CAR-T细胞疗法在胰腺癌、卵巢癌、食道癌以及黑色素瘤治疗中的进展。
胰腺癌
胰腺癌被称为“癌症之王”，由于其独特的免疫抑制环境，胰腺癌患者的预后十分差，5年生存率不到10%。胰腺癌每年新患病例数和死亡数近乎相同，是导致男性和女性死亡的第七大原因。
目前针对胰腺癌的CAR-T细胞治疗靶点有MSLN、EGFR、HER2、CEA和CD133。
胰腺癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?
在一项临床试验(NCT01897415)中，6名化疗难治性转移性胰腺导管腺癌患者中在接受MSLN-CAR-T细胞疗法治疗后，2名患者在治疗后病情稳定，没有患者出现剂量限制性毒性、CRS或神经系统症状。在另一项研究中，研究人员通过让MSLN-CAR-T细胞可以分泌IL-7和CCL-19，在晚期胰腺癌治疗中取得了突破：在接受治疗后240天，患者的肿瘤几乎完全消失！此次治疗未观察到2-4级不良事件或显著并发症。
EGFR也是胰腺癌治疗中常用到的靶点之一。在1项1期研究（NCT01869166）中，接受EGFR-CAR-T细胞疗法的14名患者中，有4名在2~4个月内出现部分缓解，8名在2~4个月内疾病稳定。在病情稳定的患者中观察到肿瘤细胞上的EGFR表达降低。患者出现≥3级不良事件主要包括发热、恶心等，并且不良反应都是可逆的。
除了上面提到的几项研究，在另外几项研究中也证实了CAR-T细胞疗法在胰腺癌治疗中的效果。目前已经发现胰腺癌的多个有效的治疗靶标，包括：B7H3、PSCA、MUC1、环形同源物1（ROBO1）、EpCAM、CLDN18.2、CD318、TSPAN8和FAP，同时还有以EGFRvIII、GUCY2C、ROR2和CD70等系列有希望的靶点正在进行临床试验。我们有理由相信：在不久的将来，CAR-T细胞疗法有望为胰腺癌患者带来更长久的生存期。
食道癌
食道癌可以分为食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC），是一种治疗选择有限且预后不佳的癌症，也是癌症发病和死亡的前十大癌症之一。CAR-T细胞疗法是一种有潜力的食道癌的治疗方法。
目前针对食道癌治疗的主要CAR-T细胞治疗靶点包括B7H3、CD70、HER2和EpCAM。
食道癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?
在动物模型中，B7H3-CAR-T细胞可以有效地消灭食管鳞状细胞癌细胞，还可以延长小鼠的生存时间；双靶点B7H3-CD70-CAR-T细胞疗法也表现出抗食道癌治疗效果；HER2-CAR-T细胞疗法也在小鼠的临床前实验中取得了一定进展。
不过总体而言，针对食道癌仍旧需要找到更有潜力的治疗靶点。
黑色素瘤
黑色素瘤是最恶性的皮肤癌，主要由皮肤中的黑色素原细胞（简称黑色素细胞）恶性增殖形成。
目前针对黑色素瘤的CAR-T细胞治疗靶点主要包括：CD16、CD126、CD70、B7H3、HER2、血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）、gp100/HLA-A2复合物、NY-ESO-1、CD20、线粒体相关的富含半胱氨酸蛋白、PD-L1、CSPG4、GD2和GD3。
黑色素瘤治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?
在已经进行的研究中，CD126-CAR-T细胞在转移性的黑色素瘤患者显示出强大的肿瘤抑制活性；GSPG4-CAR-T细胞疗法被证实可以杀死黑色素瘤细胞，同时细胞因子释放更少，安全性更高。
不过目前来说，还需要更多的研究来评估黑色素瘤中CAR-T细胞疗法使用的安全性和有效性。
卵巢癌
尽管在发病率上卵巢癌要比乳腺癌低得多，但是从死亡率上来看，卵巢癌的预后却是最差的，死亡率位居所有妇科癌症之最。
目前来说，针对卵巢癌治疗主要的CAR-T细胞疗法选择靶点包括：MSLN和CLDN6，其余可供选择的靶点包括L1-CAM、FRα、HER2、uPAR、5T4、ALPPL2、B7H3、PTK7、TAG72、CD47、OR2H1和CDH6等。
卵巢癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?
在一项1/2期临床研究(NCT03615313)中，一名复发卵巢癌患者接受了含有MSLNCAR和PD-1抗体的αPD-1-meso-CAR-T细胞与阿帕替尼（一种抑制血管生成的药物)，患者经历了PR并存活17个月以上，唯一出现的副作用是1级高血压和疲劳。
2022年美国癌症研究协会（AACR）年会近期公布了实体瘤CAR-T疗法的进展。通过编码CLDN6的mRNA疫苗（CARVac）增强CAR-T细胞疗法活性的第一阶段1/2临床试验结果在年会上公布。
CLDN6是一种肿瘤特异性抗原，被认为是理想的靶标，CLDN6疫苗通过使树突状细胞表达CAR的靶标抗原来刺激过继转移的CAR-T细胞。在本试验的第6周，14名复发或难治性晚期患者可参与疗效评价，结果显示6名患者（4名睾丸癌患者和2名卵巢癌患者）出现PR，ORR接近43%；大约40%的患者出现CRS并且没有神经毒性。
目前已有多项策略可以提升卵巢癌中CAR-T细胞疗法的治疗效果，相信随着CAR-T细胞疗法的进步，将为女性卵巢癌患者带来更多治疗选择。
可以看到，即使是被誉为“癌症之王”的胰腺癌，接受CAR-T细胞治疗也可以获得生存期的延长。那么凶险的脑瘤，CAR-T疗法是否也同样会带来治疗契机？
审校：Coco
编辑：小果果，转载请注明出处：https://www.cells88.com/cells/myxb/20734.html
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