在前面的2篇关于免疫系统的介绍中，我们为大家介绍了免疫三道防线以及其中主要的免疫细胞类型。而在这其中，就有一种细胞被称为“抗癌第一道防线”——它就是Nature Killer Cell，也就是NK细胞，直接翻译为带有天然杀伤作用的细胞。
NK细胞介绍
细胞性质：天然淋巴细胞（ILC）
细胞大小：12～15μm，胞质较多,在胞质内有许多大小不等的嗜天青颗粒
细胞占比：NK细胞占循环淋巴细胞的8-20%
体内存活时间：体内半衰期约为2周，细胞因子可延长其半衰期
NK细胞是一种细胞毒性先天淋巴细胞，可以产生炎症细胞因子和趋化因子，和T细胞介导的癌细胞免疫反应不同的是：NK细胞不需要通过MHC来识别癌细胞从而发挥杀伤作用，这一机制我们可以理解为所有的正常细胞都会有一整套的信息识别系统，T细胞需要识别你多出来的信息，比如说其他免疫细胞传递来的信息证实这是坏细胞，多的这个信息目标细胞也有，那么T细胞就可以识别并杀死这个目标细胞。
而NK细胞则不一样，我不管你多没多，我只管你这套信息有没有缺失，只要你有信息缺失那么我就发挥杀伤作用。而癌细胞作为人体内的变异细胞，在初始变异阶段中就很容易丢失正常细胞该有的信息，因此NK细胞就可以在早期发现并杀死癌细胞，这也是为什么NK细胞被认为是“抗癌第一道防线”的原因。
当我们从一个正常细胞的视角来说，当一个正常的细胞走在路上，唱着歌，这时候NK细胞过来，只要你拿出全部的证件，那么NK细胞就会放你通行；但是如果碰到T细胞，你不需要拿出来什么，T细胞本身就可以识别靶标目标的信息，因此只要你没有它识别的信息，那么它就会放行。
NK细胞这种专门用于消除变异细胞包括癌细胞等这种自身细胞的机制被称为“诱导自我识别”，细胞表达高水平的识别信息（MHC I表达高）就可以保护自身不被NK细胞杀伤；而当靶标细胞丢失了识别信息诱发的NK细胞接到的杀伤就被称为“缺失自我识别”——而关键的是，识别信息丢失往往意味着杀伤性T细胞无法对其发挥敏锐的杀伤作用，这也是NK细胞可以成为T细胞免疫疗法的一个重要补充的原因之一。
除了识别MHC I信息之外，NK细胞还有不同的亚群，这些亚群还有不同的抑制性受体，这就可以帮助NK细胞识别各种“奇形怪状”的癌细胞——即使有些癌细胞自身MHC I信息表达正常，但是如果它们表达了其他异常的信号，也会激活NK细胞从而使得NK细胞发挥作用，并杀死癌细胞——这一机制使得NK细胞可以杀死的癌细胞范围更广，而不仅仅局限于MHC I低表达的癌细胞。
免疫系统是一个相互联动的系统，因此我们可以将NK细胞对癌细胞杀伤作用分为两个部分：第一部分是NK细胞的直接杀伤作用；第二部分则是NK细胞的间接杀伤作用。 NK细胞的直接杀伤作用 NK细胞可以分泌含有成孔蛋白穿孔素和原颗粒酶B的细胞毒性颗粒，从而触发靶细胞凋亡；同时也可以通过死亡受体追踪和FASL诱导靶细胞凋亡——细胞凋亡被认为是NK细胞介导癌细胞死亡的典型机制。 不过近期的研究发现，NK细胞还可以通过多种机制诱导靶细胞（癌细胞等）的焦亡。细胞焦亡（Pyroptosis）又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。 NK细胞释放的颗粒酶B通过细胞毒性颗粒进入靶细胞，可以切割其中的气体蛋白E，而气体蛋白E的裂解可以插入到细胞膜，从而引起细胞焦亡；除了颗粒酶B之外，NK细胞释放的颗粒酶A也可以在表达气体蛋白B的细胞引起焦亡。 总的来说，NK细胞可以通过细胞凋亡和细胞焦亡来诱导癌细胞裂解死亡。 NK细胞的间接杀伤作用 本身NK细胞通过直接杀伤作用导致癌细胞死亡时，癌细胞裂解产生的物质就会刺激免疫系统产生进一步的反应。NK细胞可以通过分泌趋化因子和细胞因子从而直接或者间接的招募其他类型的免疫细胞从而发挥间接的抗肿瘤作用。 图片来源：创客贴 受刺激的NK细胞可以分泌干扰素-γ(IFNγ)和肿瘤坏死因子(TNF)——IFNγ可以刺激递呈细胞上的信号分子表达上调，从而刺激巨噬细胞和T细胞的反应增强；NK细胞释放的趋化因子也可以招募关键的抗原递呈细胞到损伤部位，从而使其可以将细胞信息传递给T细胞，增加T细胞的活性和数量。 不论是NK细胞的直接杀伤作用还是间接杀伤作用，都离不开NK细胞的激活状态。在这其中，就有几种表重要的信号分子，比如白介素-2、白介素-12、白介素-15以及白介素-18，同时还有一些I型干扰素发出信号的细胞因子——这些信号分子对于NK细胞的增殖和存活有着重要的作用。 而在上面提到的几种白介素中，白介素-2和白介素-15还可以促进NK细胞发挥出更强的杀伤作用，并增加NK细胞表达激活——也正是如此，目前很多研究中会通过添加细胞因子的方式，来增强NK细胞的活性和杀伤作用。 在癌症发展早期，NK细胞的监视作用在抑制肿瘤生长的过程中发挥了重要的作用。在小鼠模型的研究中证实，NK细胞可以有效地清除小鼠体内各种低剂量的肿瘤细胞系；当NK细胞被大量消耗的时候，小鼠的癌症发病率更高，同时往往也更加严重。 在癌症的自发性或肿瘤转移模型中，NK细胞不仅可以释放穿孔素直接杀死癌细胞，同时作为“吹哨细胞”，NK细胞还可以招募更多的免疫细胞参加到抗肿瘤过程中，包括动员DC细胞等，从而在肿瘤部位介导产生更强的免疫反应。
但如果癌症发生，那就意味着癌细胞逃脱了NK细胞的监视和杀伤，从而得以不断发展壮大，今天我们就来看看癌细胞是如何逃脱NK细胞的监视，以及NK细胞疗法在癌症中的新的进展。
癌细胞如何逃避NK细胞监视？
在癌症发展的过程中，最重要的一步就是逃脱免疫监视，癌细胞逃避NK细胞监视的逃逸机制主要包括：抑制NK细胞激活、降低其招募到肿瘤位置的数量以及抑制其肿瘤杀伤的适应作用（其中部分抑制通路也会影响到免疫T细胞发挥功能）。
实体肿瘤在治疗中比较棘手的一点是会形成适合癌细胞生存但是免疫细胞进入则会受到抑制的肿瘤免疫微环境（TME）。
首先，在肿瘤微环境中，有细胞外腺苷等一些小分子物质可以明显抑制NK细胞的活性；另外抑制性的细胞因子比如TGFβ除了可以抑制NK细胞的活性之外，还可以通过调节性T细胞（Treg 细胞）以及髓系来源的免疫抑制细胞降低NK细胞的活性。
其次，肿瘤微环境中的代谢变化也会降低NK细胞的抗肿瘤活性，比如在肥胖的情况下，NK细胞和T细胞的抗肿瘤活性往往会被抑制，这就和中位微环境中NK细胞的代谢重编程有关。
接着，癌细胞逃脱NK细胞的监视还包括一些抑制性受体的参与，比如癌细胞会上调一些免疫检查点受体的配体表达，从而抑制NK细胞的活性——比如目前在临床上大放异彩的免疫检查点PD-1/PD-L1通路，同样会影响NK细胞的活性。
最后，肿瘤微环境中的NK细胞往往会被抑制从而使其处于一种低反应状态。在对小鼠肿瘤中的NK细胞进行分析后发现，肿瘤组织中的NK细胞会出现功能失调的情况，这就导致NK细胞无法对肿瘤发挥出良好的杀伤作用。
NK细胞可以释放颗粒酶从而促使癌细胞裂解，图片来源：创客贴，已获得商用授权
了解了癌细胞是如何抑制NK细胞工作的，那么自然就可以针对对应的情况进行治疗，也是因此，在经历了扩增回输的阶段之后，人们开始寻找对应的方式以增加NK细胞在癌症治疗中的效果。
NK细胞疗法
针对癌细胞对NK细胞的3种主要的逃逸途径，也就产生了对应的增强NK细胞疗法效果的方式，这些方式分别是：刺激NK细胞产生先天免疫、阻断NK细胞的抑制性受体以增加识别癌细胞的能力（CAR-NK疗法等）。
以往的研究证实，NK细胞的活性可以被一些先天免疫激活物刺激，从而产生巨大的活性，比如toll样受体(TLR)激动剂以及合成的一些双链RNA的类似物等，再比如近期发现的环状二核苷酸，也是有效的NK细胞激活剂。通过这些刺激激动剂可以诱导产生强大的抗肿瘤作用，遏制肿瘤的生长。
而对于免疫抑制性受体，目前临床上使用的比较多的则是免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂通路，尽管最开始这一通路被认为是放大T细胞作用的通路，但是越来越多的研究证实，癌细胞也会通过这一通路来抑制NK细胞活性，因此针对阻断这些抑制性的受体也可以帮助NK细胞发挥出更好的治疗效果。
最后，通过给NK细胞增加新的“输入器”也可以增加NK细胞的活性，目前最常见的就是CAR-NK细胞疗法，当然它也可以像CAR-T细胞疗法一样通过靶向多个抗原从而发挥出更强的抗肿瘤作用——和CAR-T细胞疗法相比，CAR-NK细胞疗法被激活后产生的副作用会更低。另外通过改造NK细胞的结合受体也可以增加NK细胞的扩增和杀伤作用，这也在小鼠模型中得到了验证。
目前来说，NK细胞疗法在近些年来出现了爆发式的增长，动员NK细胞疗法可以在实体肿瘤中介导强大的抗肿瘤作用，而NK细胞疗法，也有望成为继T细胞疗法之后，人们对抗癌症的一个极具潜力的治疗方法。
审校：Coco
封面来源：创客贴
[2]Melaiu, O., Lucarini, V., Cifaldi, L. & Fruci, D. Influence of the tumor microenvironment on NK cell function in solid tumors. Front. Immunol. 10, 3038 (2019).
[3]Young, A. et al. A2AR adenosine signaling suppresses natural killer cell maturation in the tumor microenvironment. Cancer Res. 78, 1003–1016 (2018).
[4]Gao, Y. et al. Tumor immunoevasion by the conversion of effector NK cells into type 1 innate lymphoid cells.Nat. Immunol. 18, 1004–1015 (2017).
[5]Ghiringhelli, F., Menard, C., Martin, F. & Zitvogel, L. The role of regulatory T cells in the control of natural killer cells: relevance during tumor progression. Immunol. Rev. 214, 229–238 (2006).
[6]Kerdiles, Y., Ugolini, S. & Vivier, E. T cell regulation of natural killer cells. J. Exp. Med. 210, 1065–1068 (2013).
[7]Bruno, A., Mortara, L., Baci, D., Noonan, D. M. & Albini, A. Myeloid derived suppressor cells interactions with natural killer cells and proangiogenic activities: roles in tumor progression. Front. Immunol. 10, 771 (2019).
[8]Michelet, X. et al. Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses. Nat. Immunol. 19, 1330–1340 (2018).
[9]Poznanski, S. M. et al. Metabolic flexibility determines human NK cell functional fate in the tumor microenvironment. Cell Metab. 33, 1205–1220 e1205 (2021).
编辑：小果果，转载请注明出处：https://www.cells88.com/cells/myxb/19402.html
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