NK细胞在肝癌治疗中的应用

在我国，随着癌症发病率和病死率的增加，癌症已成为国人死亡的主要原因。

据世界卫生组织（WHO）统计，2020年中国新发癌症病例456.87万例，其中男性247.59万例，女性209.28万例；2020年中国癌症死亡病例300.28万例，其中男性182.00万例，女性118.28万例。

2020年中国癌症新发病例和死亡病例约占该年全球癌症发病和死亡总数的23.7%和30.2%，均高于该年中国人口占全球人口总数的比例（18.6%）。

2020年中国新发病例和死亡人数均为全球第一，中国已经成为了名副其实的“癌症大国”。

长期以来，肿瘤的免疫治疗备受人们关注，肿瘤免疫治疗的核心是激活人体免疫系统，依靠自身免疫功能的抗癌疗法，而其中自然杀伤(natural killer，NK)细胞的扩增作为免疫治疗手段，也开始受到人们的重视。

NK细胞是机体抗肿瘤和抗感染的第一道防线，不需特异抗原的刺激，在免疫治疗领域有较好的前景。

NK细胞作为淋巴细胞家族的重要成员，其在体内的衰减程度与肿瘤的恶性进展密切相关。

由于NK细胞对异常细胞的杀伤能力不需要任何抗原的刺激，并且不受HLA分子的限制，因此在肿瘤免疫治疗领域显示出强大的活力与优势。

NK细胞通过启动“自我缺失识别”和“应激诱导识别”功能，依赖颗粒释放、 ADcc效应以及启动凋亡信号发挥抗肿瘤作用。

肿瘤的发生、发展与机体免疫功能的失调密切相关，肿瘤免疫治疗因其卓越的疗效已逐渐成为继手术、放疗和化疗后的第四类肿瘤治疗方法。NK细胞是一群大颗粒淋巴细胞，在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。

肝癌即肝脏恶性肿瘤，可分为原发性和继发性两大类。

原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织，前者称为原发性肝癌，是我国高发的，危害极大的恶性肿瘤；后者称为肉瘤，与原发性肝癌相比较较为少见。

继发性或称转移性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏。一般多见于胃、胆道、胰腺、结直肠、卵巢、子宫、肺、乳腺等器官恶性肿瘤的肝转移。

瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学的科研团队在J Intern Med. 上发表的题为Natural killer cell-based immunotherapy in cancer: current insights and future prospects指出基于自然杀伤细胞的癌症免疫疗法是有广阔应用前景的疗法。

随着我们对支配自然杀伤细胞（NK）活性的分子机制理解的加深，它们在癌症免疫治疗中的潜力也越来越突出。

该研究从历史背景和参与NK细胞反应的分子机制概述出发，分析了目前有关基于NK细胞的癌症免疫治疗方法的临床前和临床数据。详细讨论了NK细胞在癌症患者中的地位，目前调查的临床应用，如NK细胞活性的体内调节，体外纯化/扩增和采用性转移，以及未来的可能性，如基因改造。

1.NK细胞治疗肝癌的短期临床有效性、安全性

原发性肝癌由于发病隐秘性强，早期诊断难且进展快， 是癌症死亡的主要原因之一。目前肝癌的主要治疗手段 为手术切除，由于患者确诊时大多已处于中晚期，预后较差， 有时会采用放射治疗和介入治疗。

分子靶向及化学药物治疗近年有所进展，但疗效有待进一步提高。近几年来， 细胞免疫治疗受到广泛关注，在针对实体瘤的临床试验中取 得不错的临床效果。

暨南大学附属复大肿瘤医院2016年2月至2017年9月收治的17例肝癌患者，采集患者本身或其亲属的外周血，体外培养诱导产生高活性NK(HANK)细胞，在第14、15和16天进行静脉输注，连续3次输注为1个疗程，每个患者接受至少1个疗程的治疗。分别于每疗程治疗前及疗程治疗结束后3周取患者外周血检测淋巴细胞亚群，比较治疗前后淋巴细胞亚群的变化及其与短期临床疗效的关系。

结果：经HANK细胞治疗后，17例肝癌患者PR2例，SD8例，PD4例，失联3 例；缓解率为14.3％，疾病控制率为71.4％。治疗过程中17例患者并未发生不良反应。结论：异体NK细胞免疫治疗可缓解病情且安全无副作用，在肝癌治疗中有潜在的应用价值。

相关研究2020年发表在《现代肿瘤学》杂志，标题为《自然杀伤细胞治疗肝癌的前瞻性研究》。

2.NK细胞抑制肝癌肺转移

厦门市中医院病理科在《世界华人消化杂志》上发表的题为《自然杀伤细胞抑制肝癌肺转移》的研究报告。

该报告指出，NK细胞对肝癌的抑制作用,为临床应用提供实验依据。该研究从人外周血分离培养及鉴定NK细胞，在体外,研究NK细胞抑制肝癌细胞的增殖、迁徙、转移。

在体内,检测NK细胞在裸鼠肝脏存活情况。利用人肝癌组织裸鼠肝脏原位移植模型来评估NK细胞在体内对肝癌生长、转移的抑制功能。通过检测NK细胞活化受体、NKB1、穿孔素和颗粒酶的表达情况来评估白介素(interleukin,IL)-2对NK细胞免疫功能的刺激作用。

结果发现，采用密度梯度法可以获取较大量的外周血单个核细胞,且能够从中分离到高活力的NK细胞。NK细胞经IL-2激活后活力增高,成簇悬浮繁殖、扩增、生长。

在体外，NK细胞可抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。在体内，NK细胞在裸鼠肝脏可长期存活；NK细胞可明显抑制裸鼠肝癌肺转移；IL-2可诱导NK细胞免疫相关分子的表达并提高其肿瘤抑制功能。NK细胞的免疫学功能可被IL-2活化从而抑制肝癌的转移。

3.NK细胞提高机体抗肝癌免疫效应

国防大学医院、军事医学科学院附属307医院科研团队在《中国肿瘤生物治疗杂志 》发表了题为《自然杀伤细胞治疗晚期肝癌的近期临床疗效》的研究报告。

该研究评价了NK细胞治疗晚期肝癌的近期临床疗效、安全性以及其对肝癌患者外周血淋巴细胞亚群和NK细胞活性的影响。

该研究采集解放军307医院2013年9月至2015年9月所收治的30例晚期肝癌患者的外周血，经体外培养诱导产生NK细胞，于第14、15天进行NK细胞回输,连续2次回输为1疗程，共进行2个疗程治疗，分别于每疗程细胞治疗前及治疗完成2周后取患者外周血检测淋巴细胞亚群及NK细胞活性，比较治疗前、后各淋巴细胞亚群与NK细胞比例的变化，观察与临床疗效的关系。

结果发现，30例晚期肝癌患者经NK细胞治疗后PR 4例，SD 19例，PD 7例;客观缓解率为13.3％，疾病控制率为76.7％；细胞免疫治疗前后淋巴细胞亚群无明显变化，NK细胞活性较治疗前明显提高[(6.68±3.83)％ vs (5.06±4.46)％,P＜O.05]。治疗过程中30例患者均未出现不良反应。

NK细胞免疫治疗可提高机体抗肝癌免疫效应，可减缓病情进展，安全性高，为晚期肝癌患者开辟一条新的治疗途径。

总之，肝癌(HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一， 该病恶性程度高，患者年生存率低。目前大多采用手术及介入治疗，但由于术后复发率高，且多数患者已失去手术机会等因素，急需新的治疗手段进行 综合治疗。

近年来，随着免疫学、分子生物学的发 展，免疫治疗正日益成为HCC患者治疗的新模式， 而自然杀伤(NK)细胞通过释放细胞毒颗粒和细胞 因子等多种途径可以有效地控制肿瘤的生长和转移。

免疫治疗已成为继手术、放疗、化疗后的第四 种治疗模式，其中自然杀伤细胞可以在细胞、分子及基因水平抑制肿瘤转移及复发，在肝癌的免疫治疗中起 关键性作用，在开展新的治疗模式以及提高肝癌患者生活质量方面具有很广阔的应用前景。

说明：本文案例均摘录于文献，仅用于科普干细胞相关知识，不作为医疗建议。