NK细胞在结肠癌治疗中的应用

在我国，随着癌症发病率和病死率的增加，癌症已成为国人死亡的主要原因。

据世界卫生组织（WHO）统计，2020年中国新发癌症病例456.87万例，其中男性247.59万例，女性209.28万例；2020年中国癌症死亡病例300.28万例，其中男性182.00万例，女性118.28万例。

2020年中国癌症新发病例和死亡病例约占该年全球癌症发病和死亡总数的23.7%和30.2%，均高于该年中国人口占全球人口总数的比例（18.6%）。

2020年中国新发病例和死亡人数均为全球第一，中国已经成为了名副其实的“癌症大国”。

长期以来，肿瘤的免疫治疗备受人们关注，肿瘤免疫治疗的核心是激活人体免疫系统，依靠自身免疫功能的抗癌疗法，而其中自然杀伤(natural killer，NK)细胞的扩增作为免疫治疗手段，也开始受到人们的重视。

NK细胞是机体抗肿瘤和抗感染的第一道防线，不需特异抗原的刺激，在免疫治疗领域有较好的前景。

NK细胞作为淋巴细胞家族的重要成员，其在体内的衰减程度与肿瘤的恶性进展密切相关。

由于NK细胞对异常细胞的杀伤能力不需要任何抗原的刺激，并且不受HLA分子的限制，因此在肿瘤免疫治疗领域显示出强大的活力与优势。

NK细胞通过启动“自我缺失识别”和“应激诱导识别”功能，依赖颗粒释放、 ADcc效应以及启动凋亡信号发挥抗肿瘤作用。

肿瘤的发生、发展与机体免疫功能的失调密切相关，肿瘤免疫治疗因其卓越的疗效已逐渐成为继手术、放疗和化疗后的第四类肿瘤治疗方法。NK细胞是一群大颗粒淋巴细胞，在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。

近年来，中国结肠癌发病率呈上升趋势,严重威 胁人类身体健康。目前结肠癌的治疗从过去单纯的手术、放疗、化疗,逐渐发展到单克隆靶向药物、免疫检查点抑制剂、过继细胞免疫治疗，以及几种模式联合治疗在内的多种治疗途径。

特别是自2013 年癌症免疫疗法被《Science》杂志评为最重要的医学科学突 破，NK 细胞过继细胞免疫治疗处在快速发展阶段，被广泛用于肿瘤的治疗研究和开发利用。

NK 细胞作为免疫防御系统的第一道防线，通过表达CD56、NKP46等能在非主要组织相容性复合体 (MHC)中裂解肿瘤细胞和病毒感染细胞,且无需预先致敏，进而发挥免疫防御功能,解决实体肿瘤细胞缺少理想靶点这一问题。

多项研究发现机体内 NK 细胞数量与患者生存期密切相关，而大部分肿瘤患者存在肿瘤的消耗和营养的下降，体内NK细胞数量明显减少。

研究显示体外活化扩增的 NK 细胞具有更好的抗肿瘤治疗效果，提高肿瘤的杀伤率，且不会引起移植物抗宿主反应(GVHD)。

靶向药物发展日新月异，因其特异性高、副作用小，有着“个体化”治疗的美誉，受到临床医生的亲睐和肿瘤患者的欢迎。

NK 细胞免疫治疗是单克隆抗体通过 ADCC 活化介导特异性抗肿瘤的最主要的效应细胞,主要通过 NK 细胞表面表 达 Fcγ 受体(CD16),能够识别肿瘤细胞表面的IgG1 和 IgG3 单克隆抗体 Fc 段,介导 NK 细胞识别被抗体包被的靶细胞,启动抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，进而杀伤靶细胞。目前 NK 细胞在国内外的临床 研究应用分布较为广泛。

NK细胞在晚期结肠癌综合治疗中的应用

为探讨自体NK细胞联合化疗、靶向治疗对晚期结肠癌患者的综合治疗疗效。浙江中医药大学第四临床医学院收集了2015年6月～2017年10月本院Ⅳ期结肠癌患者37例，治疗方案经患者知情同意，共分为两组,单克隆靶向药联合化疗药物和体外培养NK细胞(A组)17例，化疗联合单克隆靶向药物治疗20例(B组),均经病理证实为结肠腺癌。

统计患者治疗疗效,分析治疗前后PS评分、粒/淋(NLR)比值、NK细胞水平改变,观察不良反应发生率,两组患者经过3～12个月的随访，参照实体瘤评价标准1.1版评估患者疾病控制率(DCR)、中位疾病进展时间(TTP)。

研究结果显示，A组NK细胞数量及活性较B组明显上升，粒/淋比值水平显著下降(P=0.002)；A组控制率(DCR)较B组改善明显(P=0.018)；功能状态评分(PS评分)两组均有改善，A组较B组改善明显(P=0.024)，疾病进展时间(TTP)显著延长(P=0.003)；输注过程中不良反应发热不适组间无明显差异性，A组3、4级骨髓抑制发生率较B组有显著改善(P=0.04)。

研究发现，化疗、单克隆靶向药物联合NK细胞治疗能够提高药物抗肿瘤杀伤性,改善结肠癌患者基础免疫状态，降低化疗及靶向药物毒副反应，一定程度上提高带瘤生存质量,延长生存期。

综上所述，NK 细胞联合化疗、靶向治疗模式能够明显改善晚期结肠癌患者生存质量，延缓肿瘤进展, 延长生存期,带来生存质量的获益,其安全性值得肯定，一定程度上缓解了化疗带来的副作用。

该研究为今后生物综合治疗模式提供了指导性经验和新的研究方向。NK细胞免疫治疗仍具有众多的开发空间,需要深入研究。