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Sci Transl Med | 递送CAR-M治疗胶质母细胞瘤

2022-09-29 13:22 • 免疫细胞疗法 • 阅读 43551

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的侵袭性原发性脑肿瘤，占中枢神经系统恶性肿瘤的49.1%。尽管GBM的临床治疗方法在不断改进，但术后残存在GBM切除区域的具有高度分化能力的胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）导致其预后依然很差，几乎所有的患者在术后都会复发，且复发的肿瘤侵袭性更高，只有不到6.8%的患者可以存活超过5年。2022年，山东大学药学院姜新义教授团队与美国威斯康辛大学-麦迪逊分校药学院合作研究，开发出一种基于纳米载体–水凝胶超结构系统的CAR-MΦ细胞疗法，在复发性GBM的免疫治疗方面取得了突破性进展。

在本项研究中，研究人员首先通过生物信息学分析，明确了CD133在GBM患者的肿瘤组织中高度表达,并且CD133的表达升高也与GBM复发相关。

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图1 CD133在GBM患者的肿瘤组织中高度表达并影响患者生存率

CD133是一种跨膜糖蛋白，是包括GSC在内的多种人类肿瘤干细胞群的标记物。据此，研究人员开发了靶向CD133-GSC的CAR-MΦ细胞免疫疗法。巨噬细胞是GBM微环境中最丰富的非肿瘤细胞类型，也是癌症免疫治疗的关键效应细胞，相比于CAR-T细胞疗法，CAR-MΦ细胞在实体瘤中的治疗效果更好，制备过程更加简便易行。

那么，如何实现CAR-MΦ细胞靶向CD133-GSCs呢？此项目的研究人员构建了一种基因纳米载体NP-pCAR，对巨噬细胞进行靶向编辑，研究人员在NPs处理的BMDCs和RAW264.7细胞中，检测到29.9±1.30%和33.00± 1.41%.的CD133-
scFv阳性细胞。为NPs处理后的巨噬细胞上表达功能性CAR提供了直接证据。此外，研究人员还证实了NPs-pCAR重编辑的巨噬细胞对CD133-GSCs的吞噬活性显著增强。后续蛋白组学分析结果表明，NPs-pCAR技术可以在巨噬细胞中引入靶向CD133的CAR，并诱导M2型巨噬细胞转化为M1型。

图2 巨噬细胞吞噬作用及差异蛋白分析结果

随后，研究人员合成了一个自组装肽基水凝胶，用于肿瘤切除腔内局部固定疗法。将脑部ECM衍生的层粘连肽DDIKVAV和免疫刺激肽FTKPRF分别与Fmoc结合，作为水凝胶的前体。Fmoc修饰的多肽在水溶液中自组装成纳米纤维。通过一系列理化性质检测试验，证实该水凝胶具有良好的可注射性、自愈能力、释药性能及体外降解能力。

图3 自组装肽基水凝胶示意图及其性能检测结果

研究人员建立了GBM小鼠模型，证实腔内注射纳米载体-水凝胶超结构可原位生成GSCs特异性CAR-M细胞，清除肿瘤切除后残留的CD133-GSCs，而水凝胶系统的缓释作用可诱导长期抗肿瘤免疫反应，有效预防了术后GBM复发。此外，通过系统递送CD47抗体，避免了CD47抗体对机体红细胞的副作用，减少了贫血等不良反应，使其仅发挥阻断肿瘤细胞“Don
not eat me”信号功能，协调增强CAR-MΦ对GSCs的吞噬效率。

图5纳米载体-水凝胶超结构载药系统对GBM小鼠的治疗效果

小结

本项研究证实纳米载体-水凝胶超结构递送系统，可通过腔内注射重新改造GBM切除区域的巨噬细胞，使其直接靶向CD133-GSCs，持久地发挥抗肿瘤免疫作用，有效抑制了GBM术后的复发率，并减少了抗肿瘤药物的毒副作用。为具有高侵袭性特征的实体瘤治疗提供了新方法。

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