日前，辉瑞（Pfizer）、拜耳（Bayer）、诺华（Novartis）、礼来（Eli Lilly）和百时美施贵宝（BMS）这五大制药巨头的风险投资部门齐聚一堂，共同投资了一家生物技术初创公司——Capstan Therapeutics。
这家初创公司何以具有如此大魅力？我们来看关键词：LNP、mRNA、体内原位CAR-T，创始团队包括 Carl June（CAR-T之父），Drew Weissman（mRNA技术奠基人），Jonathan Epstein（体内原位CAR-T技术发明人）。
从左至右依次为 Carl June、Drew Weissman、Jonathan Epstein
2022年9月14日，Capstan Therapeutics 宣布完成1.65亿美元融资（包括6300万美元种子轮融资和1.02亿美元A轮融资），推进体内原位 CAR-T 疗法走向临床。
Capstan 公司还同时宣布了由 Laura Shawver 担任总裁兼 CEO，Laura Shawver 此前曾先后担任两家新药研发上市公司 Synthorx 和 Silverback 的 CEO。
该公司的原位 CAR 技术有三个相互关联的部分组成——非病毒递送系统、细胞特异性靶向分子和针对疾病设计的有效载荷。
非病毒递送系统：基于脂质纳米颗粒（LNP）的递送系统具有安全、可重复体内给药的潜力，以解锁新的临床应用。
细胞特异性靶向分子：将抗体或抗体片段功能化到纳米颗粒表面，产生靶向脂质纳米颗粒（tLNP），以精确递送有效载荷。
针对疾病设计的有效载荷：用 mRNA 编码嵌合抗原受体（CAR）、基因编辑系统，以及其他治疗性蛋白质。
利用靶向LNP（tLNP）和 mRNA 技术，开发的体内原位 CAR 疗法，分别靶向两类细胞——T细胞和造血干细胞，靶向前者，用于治疗血液类癌症、实体瘤，以及纤维化疾病和自身免疫病。靶向后者，用于治疗遗传性血液类疾病。
而该公司的成立，主要基于创始团队今年年初发表在 Science 的一篇重磅研究论文：CAR-T cells produced in vivo to treat cardiac injury（体内产生的CAR-T细胞治疗心脏损伤）。
研究团队开发了一种在体内生成的瞬时工程化 CAR-T 细胞疗法，通过注射脂质纳米颗粒（LNP）递送的 mRNA，重编程T细胞，使其识别心脏纤维化细胞，进而减少纤维化，恢复心力衰竭小鼠模型的心脏功能。
该方法类似于 mRNA 疫苗，仅需一次注射，就能在体内生成 CAR-T 细胞疗法，有望解决目前 CAR-T 疗法工艺复杂、周期长、价格高昂的难题。
CAR-T 细胞疗法，全称是嵌合抗原受体 T 细胞疗法，2017年 FDA 批准了首个 CAR-T 细胞疗法上市，用于治疗白血病，开启了 CAR-T 细胞治疗新时代。
然而，迄今为止，CAR-T 细胞疗法都需要采集患者自身的 T 细胞，然后在实验室中进行基因重编程，使其能够识别特定的癌细胞，从而在回输到人体后识别并杀伤癌细胞。整个工艺流程复杂，耗时长，因此价格非常昂贵，售价动辄数十万美元。
目前已经上市的 CAR-T 细胞疗法均为治疗血液类癌症，但其在许多其他类型的疾病中也展示出了有希望的效果。早在2019年，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的 Jonathan Epstein 团队就曾在 Nature 发表论文，证实 CAR-T 细胞疗法可以靶向攻击过度活跃的心脏成纤维细胞，从而恢复心脏功能。
然而，这种 CAR-T 细胞疗法在治疗心脏纤维化相关疾病时，有一个严重缺陷，因为成纤维细胞在人体内有着重要功能，尤其是在伤口愈合方面。而体外重编程的 CAR-T 细胞疗法一经输入人体，能够在人体内存在数月乃至数年时间，从而长时间抑制成纤维细胞并损害伤口愈合等功能。
在这项新研究中，研究团队设计了一种基于 mRNA 技术的新型 CAR-T 细胞疗法，通过 mRNA 重编码 T 细胞受体，使其靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP），使用脂质纳米颗粒（LNP）进行递送，LNP载体已经在新冠 mRNA 疫苗中得到了广泛应用和验证。而该 LNP 载体能够识别 T 细胞高表达的 CD5 ，从而特异性靶向 T 细胞，生成 FAP-CAR-T 细胞。
然后，研究团队在心脏损伤小鼠模型上进行了治疗实验，通过 CD5/LNP 封装 mRNA 后注射到小鼠体内，这些 mRNA 分子成功进入小鼠 T 细胞中，有效重编程了 T 细胞，并使其靶向攻击活化的成纤维细胞。这种重编程的暂时性的，mRNA 并未整合到 T 细胞基因组中，几天之后，这些 T 细胞就恢复如初，不再靶向成纤维细胞。
重要的是，就在这短短几天时间里，mRNA 诱导重编程了大量的 CAR-T 细胞，导致小鼠心脏纤维化显著减少，恢复了心脏的正常大小和功能。
由于 mRNA 在体内只能稳定存在较短时间（一周左右），这种在体内生成的工程化 CAR-T 细胞疗法是瞬时的，不会像传统的基于病毒载体的体外重编程 CAR-T 细胞疗法一样长期作用，因此不会长时间抑制成纤维细胞并损害伤口愈合等功能。
传统的 CAR-T 细胞疗法需要提取患者的 T 细胞，并在实验室中进行基因修饰重编程和扩增后再回输到病人体内，整个流程复杂繁琐，成本高昂，使得这种突破性治疗方法难以推广开来。而该研究开发的这种在体内生成的瞬时工程化 CAR-T 细胞疗法，通过 LNP 递送 mRNA 在体内生成 CAR-T ，极大地扩展了 CAR-T 和 mRNA 技术的应用前景，而且，这种方法更可控，在流程上也更简单，有望大幅降低 CAR-T 细胞疗法的成本和价格。
https://www.capstantx.com/
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm0594
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn0851
编辑：小果果，转载请注明出处：https://www.cells88.com/cells/myxb/16832.html
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