一篇文章带你深入了解CAR-T细胞疗法

随着科学技术的发展，很多医学难题逐渐得到改善。对于血液性恶性肿瘤而言，时下最流行的治疗方法莫过于CAR-T疗法 (chimeric antigen receptor T cells)。

2021年，国内首款CAR-T产品上市(截止目前全球共有7款CAR-T产品上市，其中国内2款，分别来自复星凯特和药明巨诺)，标价120万人民币，相较于美国均价40万美元的CAR-T产品而言，着实实惠了很多。

高昂的治疗费用，突破性的治疗效果，改善困扰医学界多年的难题，这些吸睛的字眼都可以用来描述CAR-T这一先进细胞治疗手段。

随着CAR-T细胞免疫疗法本土化研发、生产的发展，医保及保险公司的加入，未来将会成为常规肿瘤治疗手段，更多的惠及民众。

全球CAR-T上市产品（截止时间2021.09）

图片来源：药学速览整理

任何事物发展都有其历史，科学研究也不例外，其中有传承，有坎坷。CAR-T疗法属于过继免疫疗法（ACT）的一种，其家族中还包括TIL，TCR-T，CAR-NK等历史或未来有希望的方法。

CAR-T疗法的出现大大拓展了T细胞疗法的应用范围。CAR-T也是通过基因导入方法（腺病毒，慢病毒，非病毒载体方式等），将抗原特异性CAR导入患者T细胞，发挥杀伤肿瘤功能。

CAR由4部分组成：1、胞外靶抗原结合域；2、铰链区；3、跨膜结合域；4、胞内信号传导结构域。

最早成功的癌症过继免疫疗法案例是1956年E. Donnall Thomas教授通过双胞胎间骨髓移植治疗白血病，避免移植物抗宿主病（GVHD）——即供体特异性免疫细胞由于未经过受体抗原免疫耐受而发动攻击对受体造成多脏器损伤甚至引起死亡。同时，导致移植失败。（这就好像两军对战，虽然都是同类，但由于各为其主，一定要斗个鱼死网破，两败俱伤。）

随后，Miller等人发现了T细胞起源-源于造血干细胞（胎儿骨髓和心脏），成熟于胸腺。直到1986年Steven Rosenberg报道了一项关于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的研究，才将人们的目光锁定在“通过患者自身的免疫细胞可以对抗自身癌症”的理念上。

1992年，Sadelain等人成功地建立了逆转录病毒介导的基因转移到T淋巴细胞的方法，使基因修饰成为在实验或治疗环境中控制免疫的手段。这些都为CAR-T技术的产生做了铺垫。

图片来源：https://scrubbing.in/car-t-therapy-genetically-re-engineering-your-cells-to-target-cancer/

2008年，Fred Hutchison肿瘤研究所等机构就开展CAR-T细胞对B细胞淋巴瘤治疗的研究，虽然治疗结果不太理想，但该临床实验证实了表达CD20靶点的CAR-T细胞治疗是相对安全的。

2010年NCI报道了一则通过CD19靶点CAR-T有效控制患者B细胞淋巴瘤的事例，由于CD19在人体B细胞表达，因此CAR-T在体内杀伤过程中，人体正常B细胞也会被清除，同时血清免疫球蛋白显著降低。但值得庆幸的是，人体在一段时间内可耐受B细胞的耗竭，这一报道为CAR-T细胞在B细胞淋巴瘤领域的大规模使用奠定了基础。

2011年，美国宾夕法尼亚大学的Carl June教授及其团队将特异性识别CD19的CAR-T细胞用于B细胞来源的慢性淋巴细胞白血病治疗，显示了“治愈”的疗效，随后在复发难治性急性淋巴细胞白血病展开临床实验，也取得了良好的疗效。

CAR-T细胞制备示意图

鉴于这一突破性的进展以及其他免疫调控手段的发展，Science 杂志将肿瘤免疫治疗评为2013年科技突破进展第一名。由此，CAR-T细胞免疫疗法轰动了世界，各国开始大量开展基于CAR-T细胞的科学研究和肿瘤治疗的临床试验。

Fred Hutchison携手Juno，NCI携手Kite，宾大携手诺华分别在2017-2021年将自己的CAR-T产品推向市场。礼来、葛兰素史克、强生、默克等知名药企也纷纷通过投资介入CAR-T领域。

然而，CAR-T技术的应用不是没有风险的，其还面临诸多挑战。

CAR-T细胞输注后，可能会出现诸如发热、炎症、肝酶异常升高、呼吸困难、发冷、思维混乱、头晕、严重恶心、呕吐和腹泻等副作用。所有患者均有长期B细胞再生障碍，可通过服用丙种球蛋白缓解。

毒性主要有两类：细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NTX）或CAR-T细胞相关脑病综合征（CRES）。

CAR-T副作用

幸运的是，CRS一般可以通过减少输注T细胞的数量和/或通过服用抗IL-6受体单克隆抗体和类固醇来缓解。及时管理毒性对于降低与免疫治疗相关的死亡率至关重要，因此，研究人员制定了不同的安全策略来克服和预防CAR-T细胞毒性，如设计新一代的CAR（四代CAR）。毒性管理已成为CAR-T细胞免疫治疗成功的关键步骤。

CAR-T细胞耗竭是患者疾病复发的主要原因。CAR-T细胞抑制性受体表达增加 (因抗原持续刺激造成，包括PD-1、Lag3、Tim3和TIGIT等)，自身分泌L-2、TNF-α和IFN-γ的能力下降，转录因子、代谢和表观遗传修饰调控等，均可作为CAR-T细胞耗竭的成因。

为避免耗竭，PD-1阻断抗体已被使用以提高CAR-T治疗效果。与此同时，患者靶基因发生突变，也应作为CAR-T细胞治疗效果不佳或复发的考虑因素。

多种方式联合绞杀实体肿瘤

未来的细胞治疗必将是多学科、多方法交叉的产物，与单克隆抗体，溶瘤病毒，化疗药物的有机结合，必将使细胞治疗包括CAR-T细胞疗法大放异彩。