NK细胞 据统计，当前NK细胞疗法多数大多处于临床前或者临床研究早期阶段。不过，从已经公布的数据来看，基于NK细胞的免疫疗法 。基于NK细胞的疗法根据注输的有效物质以及疗法生效的手段，可以将这些疗法分为非细胞疗法与细胞疗法。 细胞因子疗法 通过注输细胞因子，可以激活患者体内的NK细胞，从而增强杀伤能力。例如，IL-2可以直接刺激T细胞和NK细胞的增生和激活，但在体内会受到毒副作用和激活免疫抑制性调节性T细胞（Treg）的限制，多家公司正在开发选择性激活T细胞和NK细胞的IL-2类似物。 单抗疗法 NK细胞可以被IgG抗体激活，产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。向患者体内注输抗体，可以针对性靶向NK细胞抑制受体来激活NK细胞，或是靶向肿瘤相关抗原，通过NK细胞诱导ADCC效应，通过CD16受体介导的ADCC可以杀死IgG1或IgG3抗体靶向的细胞。 NK细胞接合器 细胞接合器可以同时靶向肿瘤细胞抗原以及NK细胞活化受体，通常是双特异性或者三特异性抗体，类似于T细胞接合器，将NK细胞与肿瘤细胞拉在一起来实现对肿瘤细胞的杀伤。 过继性NK细胞疗法 这一疗法向患者注输的是健康的、经过细胞因子活化的NK细胞，通过不同渠道收集NK细胞，例如外周血NK细胞、来自脐带血或胎盘的NK细胞，以及从诱导多能干细胞（iPSC）分化生成的NK细胞，在体外增强功能后进行注输，从而增强患者体内的肿瘤杀伤能力。 基因工程化NK细胞疗法 与过继性NK细胞疗法不同的是，这一治疗方法采取注输基因改造的NK细胞，包括CAR-NK细胞，从而实现针对性杀伤，增强其抗肿瘤效应。与CAR-T疗法相比，CAR-NK细胞具有细胞因子释放综合征风险更小等优势。基于CAR-T的成功，CAR-NK这一治疗手段的热度在逐年上升，国内外已经有多家企业布局CAR-NK疗法，并且针对其体外扩增难、转染效率低、细胞持久性较差等挑战开发创新性应对措施。 1、8 月 29 日， ONK Therapeutics 公布其完全 人源化、靶向CD38 CAR-NK细胞疗法ONKT102的第一个活体试验数据。结果显示ONKT102在体外与体内都对表达CD38的多发性骨髓瘤（MM）展现强大的抗肿瘤能力。 实验结果显示，与溶剂对照组以及同样来自脐带血但未进行基因编辑的 NK 细胞对照组相较， CD38CAR-NK 细胞能够显著地降低肿瘤含量并改善小鼠的存活情形。 2、近期，生物科技公司Century Therapeutics宣布美国FDA已批准公司CAR-iNK细胞疗法CNTY-101的IND申请，用于复发/难治性B细胞恶性肿瘤的治疗。 Century先导候选药物CNTY-101是一种同种异体、iPSC衍生的CAR-iNK细胞疗法，被改造为表达CD19 CAR、可溶性IL-15、EGFR安全开关。具体来说：1）使用Allo-EvasionTM技术删除β2M以消除HLA-1的表达，防止自体T细胞杀伤；加入HLA-E表达，以结合NKG2A，防止自体NK细胞杀伤；2）纳入稳态细胞因子IL-15，增加持久性和功能性；3）安全开关可允许通过注射西妥昔单抗的ADCC作用抹除表达EGFR的细胞，旨在必要时在体内快速清除细胞。 3、2022年7月27日，临床阶段的生物技术公司Celularity宣布，NK细胞疗法CYNK-101的1/2a期临床试验已经完成了首例患者给药，该试验针对晚期HER2阳性胃或胃食管交界处（G/GEJ）癌症的一线治疗。 CYNK-101是一种新型的同种异体现成人类胎盘CD34+干细胞衍生的NK细胞候选疗法，经过基因改造以表达高亲和抗裂解的CD16（FCGRIIIA）变体，从而增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。 4、2022年6月10日，免疫肿瘤公司GT Biopharma在第27届欧洲血液学大会上展示了关于慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）的临床前数据。数据表明，第二代CD19靶向三特异性杀伤接合器（TriKE®）GTB-7550可以驱动强大的NK细胞功能，以对抗B细胞恶性肿瘤。TriKE可以交联CD16/FcγRIII和NK细胞上的肿瘤抗原，能够驱动细胞毒性，而IL15为NK细胞提供存活和增殖信号。
这一分子包括人源化骆驼抗CD16VHH单域抗体CAM16、野生型IL-15成分和抗CD19肿瘤抗原单链可变区片段（scFv），均通过短肽接头连接，可增强针对CD19+癌症靶点的NK杀伤功能。
▲ GT Biopharma第二代接合器 图源：公司官网 5、2022年6月10日，Wugen在2022年欧洲血液学协会（EHA）上展示了其领先NK细胞治疗产品WU-NK-101的最新临床前数据。与传统NK细胞相比，WU-NK-101表现出更强的代谢活性和对肿瘤微环境（TME）免疫抑制的抵抗力，其在急性髓性白血病（AML）的临床前模型中显示出强大的体外和体内抗肿瘤活性。 WU-NK-101是利用其专有的MonetaTM平台所开发的同种异体记忆NK细胞疗法，具有独特的、更强效的抗肿瘤活性和细胞因子诱导的记忆样(CIML)表型，与传统的自然杀伤细胞(cNK)相比，具有更好的活化、代谢灵活性和细胞毒性。
▲ Wugen通用型记忆NK细胞平台作用机理 图源：公司官网 6、5 月 3日，Gamida Cell宣布其GDA-201的临床申请获得FDA批准。GDA-201为一款通用型NK细胞疗法，用于治疗滤泡性和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。公司预计将在今年启动1/2期临床研究 。 7、2022年4月26日，Nkarta公布了两款CAR-NK在研管线NKX101和NKX019治疗血液瘤的最新临床数据，这是Nkarta公司首次公布其CAR-NK研发项目的临床试验结果。NKX101和NKX019是两款同种异体的即用型NK细胞疗法，使用外周血来源NK细胞。 NKX101是Nkarta的首发管线，是一种病毒转染工程化的靶向NKG2D配体的异体CAR-NK细胞产品，在治疗复发/难治性急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合症（MDS）的临床试验中，高剂量组5名AML患者中3名获得完全缓解（60% CR），其中两例是MRD微小残留病灶阴性，显示了NKX101治疗AML良好的耐受性、安全性和高度活性。 NKX019是一款靶向CD19的通用型CAR-NK细胞疗法，在治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的临床试验中，高剂量组6名患者中5名获得了部分缓解（83% ORR），其中3名获得了完全缓解（50% CR），CR病例中包括一名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者和一名套细胞瘤患者，试验中并未发现剂量限制性毒性和细胞因子风暴。 8、2022年4月10日，Affimed在AACR会议上展示了NK细胞衔接器ICE®疗法AFM13预混脐带血来源的NK细胞疗法的临床数据。数据显示，在接受AFM13的2期临床推荐剂量（RP2D）的所有13名患者中，客观缓解率为100%，完全缓解率从接受第一疗程治疗后的38%提高到两个疗程后的62%。 AFM13是一款first-in-class双特异性四价抗体，即先天性细胞接合器ICE®，通过独特的设计，可以使其与NK细胞和巨噬细胞上的CD16A和淋巴瘤细胞上的CD30高亲和力结合，从而将NK细胞和巨噬细胞募集到肿瘤细胞附近，并且激活它们杀死肿瘤细胞。AFM13还结合了脐带血来源的NK细胞疗法，旨在加强ADCC作用。
9、4月9日，启函生物在AACR2022年会上公布了其NK细胞项目的临床前数据。该数据显示，作为一种潜在的细胞治疗产品，启函生物的NK细胞受体较普通NK细胞表达搞出10倍以上，在体外系统和体内异种移植小鼠模型中均显示出对多种实体瘤有更强的细胞毒性（文章链接： 启函生物公布基于基因编辑诱导多能干细胞(iPSCs)技术的NK疗法项目临床前数据 ）。 目前，NK细胞疗法在很多地方都在模仿相对成熟的T细胞疗法，例如CAR结构的构建以及转染，但相对T细胞疗法而言，NK细胞疗法具有以下几个优势：更广泛的细胞来源，更广泛的适应症，更多的杀伤途径，更好的安全性以及可作为通用型现货产品。 虽然近年来基于NK细胞的免疫疗法取得了不少突破，但大多候选药物仍处于较为早期的阶段。根据初步的数据可以看到这一治疗方案的有效性与安全性，也可以预测出这一领域的未来前景。随着CARs、先进抗体工程学以及多元受体结合技术的发展，基于NK细胞的免疫疗法毫无疑问将在未来有值得期待的临床进展。
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