NK细胞学习

先介绍下NK细胞相关的一些基础知识。

NK细胞，也称为自然杀伤细胞，是细胞毒性淋巴细胞的一种，对先天免疫系统至关重要。它是于1975年因其形态特异性得以发现和命名，是由骨髓中的共同淋巴前体细胞发育而来。NK细胞在肿瘤和病毒感染细胞的宿主排斥中起主要作用。NK细胞代表性的Marker是CD56和CD16。

NK 细胞的发育过程

CD56

CD56，又被称作神经细胞相关粘附分子（NCAM），在人NK细胞上的表达强度被视为一种功能指标。在血液中，我们至少鉴定出NK细胞的两个主要群体：CD56
Dim（CD56表达水平较低）和 CD56
bright（CD56表达水平较高）。一般认为，CD56
Dim NK细胞(占NK细胞总数90%)是细胞毒性的，CD56 bright的NK细胞(占NK细胞总数10%)是抑制性的(产生细胞因子)。

CD56Dim CD16High占比85%-95%，较成熟，是高毒性NK细胞；

CD56High CD16Dim，发育不成熟，是低毒性NK细胞；

CD16

另一个典型的NK细胞标志CD16，又称作FCγRIII，是一种激活受体，它能产生ADCC现象(抗体依赖的细胞毒性)。CD16表达增强NK细胞对抗体调理细胞的识别能力并直接杀死这些细胞。

Ref: Caligiuri MA. Human natural
killer cells. Blood. 2008;112(3):461-469. doi:10.1182/blood-2007-09-077438.

NK细胞在不同状态的Marker 不同

下面分享这篇综述，介绍了适应性NK细胞和传统NK细胞的耗竭

主要内容

T细胞的免疫衰竭显着影响了其控制恶性肿瘤和感染的能力，后来出现了免疫检查点阻断剂等革命性疗法。NK细胞与T细胞一样，是识别病毒感染和恶性转化细胞的淋巴细胞。然而，目前尚不清楚NK细胞是否同样容易耗竭（exhaustion）。这篇综述试图确定扭转NK细胞衰竭的关键变异点。

由于对NK细胞功能障碍状态的定义特征（如衰老Senescence，受抑制suppression和耗竭exhaustion ）缺乏共识，使得研究之间的比较变得困难。NK细胞亚群的生物学也存在显著差异，与传统NK细胞相比，长寿命、适应性NK细胞（ long-lived, adaptive NK cells）有更接近记忆CD8+T细胞的表观遗传特征。与长期暴露于激活信号的常规NK细胞相比，适应性NK细胞的检查点受体表达和效应器功能非常不同。适应性NK细胞在巨细胞病毒（CMV）感染的个体中发展，并且全世界超过一半的人口在成年期时是CMV血清阳性。尽管患病率很高，但大多数研究没有考虑或控制这一人群。这可能有助于文献中报道的NK细胞上检查点受体表达的一些变异性。这篇综述还讨论了Exhaustion在T细胞中发挥的保护作用，并检查NK细胞中类似现象的证据。

Graphical
Abstract

适应性NK细胞（Adaptive NK cells）通常表达高水平的NKG2C，而常规的NK细胞（conventional NK cells）不表达。

免疫衰竭是一种功能失调状态，其特征是效应器功能降低，最初在慢性淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）感染的T细胞中描述。T细胞的耗竭是由持续的抗原暴露和T细胞受体刺激驱动的，并且已经在慢性感染和癌症中被描述。耗尽的T细胞具有独特的转录和表观遗传特征，包括几个检查点抑制受体的过度表达、细胞内信号通路失调和代谢改变。通过靶向检查点抑制受体的治疗逆转T细胞衰竭，通过患者自身免疫系统的重新激活，导致癌症治疗的显著改善。

自然杀伤（NK）细胞与T细胞一样，是淋巴细胞，在识别和消除病毒感染或恶性转化细胞中发挥作用。与T细胞不同，NK细胞以主要的组织相容性复合物（MHC）非限制性方式裂解其靶标，不需要抗原启动。NK细胞现在被认为是先天淋巴细胞（ILC）家族的成员。ILC不表达抗原特异性受体，被认为是先天免疫系统的一部分。然而，现在已经确定NK细胞在某些情况下可以发展出适应性免疫的特征，例如巨细胞病毒（CMV）感染。

NK细胞耗竭的保护性作用

尽管在癌症和感染状态下免疫衰竭会产生负面影响，但它在减弱免疫反应方面起着重要作用。人类T细胞可以激活端粒酶，但通过抗原受体和外源性IL-2的间歇性再激活维持在长期培养中的T细胞的克隆分析表明，随着每一代，越来越多的子代细胞经历激活诱导的细胞死亡，直到克隆丢失。巨细胞病毒特异性T细胞的克隆性磨损显示在老年人中，并与死亡率相关。这些发现表明，耗竭是防止活化诱导细胞死亡和保留特异性T细胞克隆的机制。

NK细胞功能失调状态的比较

Comparison of Dysfunctional States in NK cells.

耗竭Exhaustion

与NK细胞衰竭相关的检查点受体包括PD-1、LAG-3、TIM-3、TIGIT和CD96。

受抑制Suppression

在肿瘤微环境中功能受抑制

衰老Senescence

端粒长度变小，增殖降低，毒性降低，分泌促炎因子

小结

我们需要更好地了解NK细胞功能障碍状态以及促进它们的因素，这对于寻找癌症和慢性感染的新疗法很重要。未来的研究应该同时考虑常规和适应性NK细胞亚群，因为它们具有不同的表观遗传和代谢特征，并且对慢性激活信号的反应不同。检查点受体表达的流式细胞术结果应使用替代方法进行确认。在文献中定义NK细胞“衰竭”时应小心，因为传统NK细胞中观察到的功能降低是否与稳定的表观遗传和转录组学变化有关仍有待确定。

文献链接：

Merino
AM, Kim H, Miller JS, Cichocki F. Unraveling exhaustion in adaptive and conventional NK cells. J Leukoc Biol. 2020;108(4):1361-1368.
doi:10.1002/JLB.4MR0620-091R.