与世界的对话：崛起中的中国CAR-T细胞疗法

在过去的20年里，CAR-T细胞疗法从概念性的验证试验到目前上千个注册的临床试验，经历了翻天覆地的变化。2017年，美国食品药物监督管理局（FDA）首次批准了两种CAR-T疗法，即tisagenlecleucel（Kymriah®）和Axicabatagene ciloleucel（Yescarta®），分别用于治疗急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。到目前为止，已有5种CAR-T疗法得到了批准。CAR-T疗法作为癌症治疗方面革命性的生物技术产品，展现出未来征服癌症的卓越潜力。

在过去的几年里，中国越来越多的临床试验旨在评估CAR-T疗法的安全性和有效性。仅次于美国，中国是CAR-T疗法研究的主要力量，在全球临床试验中贡献了约33%。迄今为止，中国国家药品监督管理局（CNDA）已批准30种以上的CAR-Ts产品进行临床试验，其中包括靶向CD19、BCMA和glypican3（GPC3）等的CAR-Ts。

目前，中国在CAR-T疗法创新策略方面发挥着不可或缺的作用。鸡尾酒疗法和多靶点CAR-T治疗的概念扩大了肿瘤抗原的覆盖范围，提高了肿瘤细胞的清除率。此外，CAR-Ts可以与干细胞联合使用，为更有效的CAR-T疗法铺平道路。

在近20年的时间里，在clinicaltrials上总共有上千个注册的临床试验，其中有627项处于活跃状态。在这些活跃的临床试验中，390项试验（40.7%）处于第1阶段，221项试验（23.1%）处于第1/2阶段或第2阶段，10项处于第2/3阶段或第3阶段。

从2007年开始，CAR-T/TCR-T细胞疗法的临床试验开始缓慢增长，从2013到2020年，细胞免疫疗法经历了跨越式的加速增长。

尽管所有疗法的启动试验数量都有所增加，但CAR-T试验数量的增长速度明显更快，从2013年到2020年底，CAR-T试验的启动年复合增长率为38.7%，而其他疗法为25.6%。

截止2020年6月9日，中国有334项CAR-T临床试验，占94%，这些试验主要在北京（58家）、广东省（46家）、上海市（39家）、江苏省（36家）和浙江省（24家）。从2013年到2020年，CAR-T治疗血液学和实体癌的试验数量大幅增加。

虽然大多数中国临床试验是1期（132）和1/2（121）期研究，但第2（17）期和第2/3（5）期研究的出现标志着CAR-T治疗成熟的开始，预示着其在未来几十年内有广泛应用的潜力。

除了CD19，CAR-T疗法临床上最常见的靶标还包括BCMA，CD22等，BCMA的试验从2016年的7项试验增加到2020年的85项，在治疗多发性骨髓瘤的试验中取得了令人鼓舞的结果。

自2013年以来，招募不同实体瘤患者的全球CAR-T临床试验数量迅速增加。针对实体瘤的靶点包括60多种抗原或癌蛋白，最常见的靶向抗原是NY-ESO-1、间皮素、EGFRvIII、GD2、HER2和MUC1。最常见的靶向组织类型是脑和神经组织癌（52项）、肝癌（42项）、女性生殖系统癌（37项）和肺癌（31项）。

在中国注册的试验都没有使用第一代CAR，相比之下，第二代CAR是目前最受欢迎的选择，其次是新颖的第四代（4SCARs）和第三代。最常见的共刺激域是4-1BB，其次是CD28和4-1BB的组合。

从2013年起，CAR-T疗法在中国已应用于HMs和实体瘤。大多数临床试验集中在白血病（45%）和淋巴瘤（41%），但用于MM的CAR-T治疗的比例（14%）正在迅速增长。相反，CAR-T治疗实体肿瘤的临床试验比例，包括肝癌（20%）、胰腺癌（14%）和胶质瘤/胶质母细胞瘤（12%），继续以适度的速度增长。

除了用于治疗肿瘤外，CAR-Ts还被用于其他临床领域，如获得性免疫缺陷综合征（NCT03240328，NCT03980691）、系统性红斑狼疮（NCT03030976）和视神经脊髓炎（NCT03605238）。

对于治疗HMs，CD19、BCMA和CD22是CAR-T治疗的常用靶点，而间皮素（MSLN）是实体瘤最常用的CAR-T靶点。

中国在CAR-T领域投入了相当大的努力，但临床结果却进展缓慢。导致疗效有限的原因有三个：（1）致密的肿瘤细胞外基质阻碍了CAR-T细胞的进入；（2）含有免疫抑制细胞和分子的肿瘤微环境抵消了CAR-Ts的活性；（3） 靶癌细胞中抗原的表达通常是异质的。此外，不良反应如靶向非肿瘤毒性，也不容忽视。

在寻求突破的过程中，中国科学家采用了一系列策略。首先，用sPD-1或IL-12的分泌域修饰CAR结构，防止免疫逃避，增强CAR-Ts的细胞毒性。其次，为了减轻“靶向、非肿瘤”毒性，研发了双受体CAR修饰T细胞，以精确定位于肿瘤细胞，并对肿瘤细胞具有有效的细胞毒性。面对新出现的和现有的障碍，更多的研究正在进行，以实现CAR-Ts的最大功效。

鸡尾酒疗法

在我国，对多CAR-Ts鸡尾酒疗法的研究主要采用两种治疗方案。第一种方案是同时输注CAR-Ts，而第二种方案则是根据患者的病情，以1-6个月的间隔进行CAR-Ts的连续输注。大多数CAR-T临床试验的目的是同时将两种类型的CAR-Ts注入患者体内，鸡尾酒疗法的报告表明CD22-CAR-Ts通常与CD19-CAR-Ts相匹配。在大多数情况下，有效率是相当可观的，而毒性仍然是可控的。值得注意的是，与其他单次CAR-T试验相比，CD19-CAR-T和BCMA-CAR-T联合输注治疗R/R-MM的疗效显著且持久。

CAR-T疗法与HSCT的联合应用

有人认为，自体干细胞移植（ASCT）介导的患者免疫环境重塑会刺激CAR-Ts的增殖。有研究报道了一种串联ASCT疗法，然后用CD19 CAR-T和BCMA CAR-T联合输注治疗R/R MM。对于所有9名登记的患者，不良事件是可逆的和可控的，并且短期预后得到了显著改善。CR和VGPR由移植后的5/9上升到CAR-T治疗后的9/9，骨髓MRD从37.5%上升到66.7%。比较长期结果的进一步研究正在进行中。

多靶点CAR-T疗法

CAR-Ts的多受体结构可以通过多种途径实现，如不同的CAR-T细胞系的共培养、具有多种类型scFv结构域的复合CARs（cCARs）以及在一个T细胞中表达TanCARs。

在中国，不同CAR-T细胞系的共培养已被用于临床鸡尾酒疗法，并取得了相当的疗效。然而，cCAR-T仍然处于实验室阶段。TanCAR-T疗法正逐渐转化为临床试验，据报道，在HSCT后复发的ALL患者中，用同时靶向CD19和CD22的双特异性CARs设计的单倍体相合TanCAR-Ts可诱导持久的MRD阴性缓解。

其他联合疗法

在最近的中国临床实践中，CAR-T疗法与化疗、检查点抑制剂、免疫制剂甚至放疗相结合。例如，在CAR-T输注前通常采用淋巴清除化疗，以减轻肿瘤负担，从而减轻CRS的严重程度。

总之，CAR-T疗法在中国发展迅速，显示出可管理的安全性和显著的疗效。从数量上讲，中国的试验数量是世界上最多的，扩大了疾病和靶抗原的覆盖范围。在治疗HMs方面，以CD19、CD22和BCMA为靶点的CAR-Ts治疗HMs显著改善了患者的预后和生活质量。相比之下，CAR-T疗法在实体瘤治疗方面进展缓慢。

为了寻求一种更可行、覆盖范围更广的CAR-T疗法，中国研究人员致力于探索CAR结构和CAR-T疗法的创新用途。新的靶抗原正在被制备以用于更广泛的应用，例如用于急性髓细胞白血病的FLT3或CLL1-CD33，以及用于HL的CD30。

对CAR结构进行优化，包括人源化或全人源CARs、带有“安全开关”的CARs、具有高亲和力抗原识别域的CARs、多靶向CARs、结合抗凋亡域的CARs、具有共刺激配体的CARs和具有细胞因子分泌域的CARs，可提高CAR的疗效并降低其毒性CAR-T疗法。

另外，鸡尾酒疗法、CAR-T与HSCT联合应用、CAR-T与化疗、放疗或免疫制剂的联合应用等优化策略，可以提高目前的疗效，克服复发的障碍。

参考文献：

1.Tracking the CAR-T Revolution: Analysis of Clinical Trials of CAR-T and TCR-T Therapies for the Treatment of Cancer (1997–2020). Healthcare (Basel). 2021 Aug; 9(8): 1062.

2. CAR-T cells: the Chinese experience. Expert Opin Biol Ther. 2020 Nov;20(11):1293-1308.

3. clinicaltrials.gov