Blood：细胞外囊泡和PDL1抑制巨噬细胞导致TP53缺陷型B细胞恶性肿瘤的治疗抵抗

DNA损伤反应(DDR)通路的遗传改变是B细胞恶性肿瘤中化学免疫疗法(CIT)耐药的常见机制。之前已经表明，CIT的协同作用依赖于化疗引起的肿瘤细胞和巨噬细胞之间的分泌串扰。然而，恶性细胞中DNA损伤途径的改变如何在功能上影响CIT的复杂相互作用和结果仍有待阐明。近日，来自德国科隆大学医院的研究人员在Blood杂志上发表文章，报道了肿瘤细胞分泌的细胞外囊泡和PDL1抑制巨噬细胞的功能，进而导致TP53缺陷型B细胞恶性肿瘤的治疗抵抗。

肿瘤微环境(TME)的特点是恶性细胞与非恶性基质或免疫细胞的多重相互作用。特别是，巨噬细胞处于该网络的中心阶段，决定疾病进展、治疗反应以及难治性生态位。以前的研究表明巨噬细胞发挥抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)，并作为在侵袭性B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的化学免疫疗法(CIT)给药中协同作用的重要介质。这种特定的联合治疗通过将肿瘤相关巨噬细胞从抑制状态重新极化为活化表型，大大增加了肿瘤清除率。CIT是许多B细胞恶性肿瘤的标准疗法，主要针对CD20，例如利妥昔单抗与氟达拉滨/环磷酰胺(R-FC)或环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)联合使用。尽管CIT在一线治疗中取得了成功，但复发或难治性疾病的治疗，尤其是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗仍然是一项重大的临床挑战。尽管生发中心B细胞样和活化B细胞亚型之间的区别以及进一步的分子亚分类为量身定制的治疗策略开辟了途径，但可用于适应一线治疗以克服原发性耐药性淋巴瘤的分子标志物有限。免疫检查点抑制显示作为单一疗法的反应有限，尽管据报道在DLBCL患者中帕博利珠单抗(Pembrolizumab)与R-CHOP的组合显示出改善的无进展生存期和有限的毒性。

TP53突变存在于大约20%的DLBCL和10%的CLL中；因此，代表了一个重要的患者亚组。由于TP53在多种细胞应激反应中的中心协调功能，TP53的缺失或突变已被确定为多种恶性实体中化学抗性的重要介质。此外，TP53的缺失介导肿瘤微环境中的促肿瘤发生改变。恶性细胞中DNA损伤途径的改变如何在功能上影响CIT的复杂相互作用和结果仍有待澄清。该研究主要探讨了影响CIT协同效应的DDR级联中断。该研究数据表明，特别是TP53功能状态通过释放细胞外囊泡(EV)和免疫检查点PD-L1的表达决定了TME中的细胞串扰、吞噬功能和巨噬细胞依赖性治疗反应。

EV和PD-L1表达对TP53缺陷B细胞淋巴瘤化疗耐药的作用

该研究表明DDR通路的多个不同成员的丧失在体外和体内抑制了巨噬细胞的吞噬能力。特别是TP53的缺失导致多种B细胞恶性肿瘤的离体吞噬能力降低。该研究使用Eµ-TCL1小鼠模型通过体内环磷酰胺治疗证明，在Tp53缺失的白血病中巨噬细胞吞噬能力的丧失是由使用scRNA-Seq的吞噬转录组特征的显著下调驱动的。通过分析肿瘤B细胞蛋白质组，该研究确定了与细胞外囊泡(EV)相关的蛋白质的TP53特异性上调。通过RAB27A的CRISPR敲除(KO)消除了肿瘤B细胞中的EV生物发生，并证实来自TP53缺失的淋巴瘤细胞的EV是导致吞噬能力降低和体内CIT抗性的原因。此外，TP53缺失导致淋巴瘤细胞PD-L1细胞表面表达和EV分泌上调。抗PD-L1抗体或PD-L1 CRISPR-KO破坏EV结合的PD-L1提高了巨噬细胞吞噬能力和体内治疗反应。因此，该研究证明TP53缺陷型B细胞淋巴瘤中EV释放增强和PD-L1表达增加是CIT抗性中巨噬细胞功能改变的新机制。该研究表明检查点抑制在B细胞恶性肿瘤与TP53缺失的联合治疗中的应用。

要点：

• TP53的缺失增加了B细胞淋巴瘤细胞的PDL1表达和细胞外囊泡(EV)的形成；

• 靶向PDL1并抑制EV释放克服了TP53介导的化学免疫疗法(CIT)耐药性。

参考文献：

IzquierdoE, et al. Extracellular vesicles and PDL1 suppress macrophages inducingtherapy resistance in TP53-deficient B-cell malignancies. Blood.2022 Mar 28:blood.2021014007. doi: 10.1182/blood.2021014007. Epub ahead ofprint. PMID: 35344582.