CAR-T细胞疗法在实体瘤中显示出“有限的成功”，但仍在进行“渐进式改变”

2022 年 3 月 20日，来源/Targeted Oncology。

近年来，已经有几种 CAR-T 细胞药物被 FDA 批准用于治疗血液系统恶性肿瘤，甚至更多的药物正在临床试验中开发。然而，对于实体瘤领域，没有 CAR-T 细胞制剂获得监管批准。

到目前为止，在脑癌、肾癌/肝癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胸部癌和头颈癌的 1 期研究中，在实体瘤中使用 CAR T 细胞并没有令人印象深刻的结果。

在接受 Targeted Oncology™ 采访时，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院 Wiliam M. Measey 医学教授 Steven M. Aldelda 医学博士讨论了 CAR T 细胞在实体瘤研究中的引入以及它与现有技术的不同之处。在血液系统恶性肿瘤中观察到。

靶向肿瘤学：是否有任何实体瘤看到 CAR T 细胞的发展势头？

Albelda：过继性 T 细胞移植最成功的 1 个是黑色素瘤。这主要是从肿瘤中收集并扩增然后回馈给患者的 T 细胞。这主要是在国家癌症研究所完成的，但我知道 [德克萨斯大学] MD Anderson 也在这样做。也有一些公司已经开始尝试开发它。

大多数情况下，CAR Ts 在实体瘤中的成功非常有限。在肉瘤方面也取得了一些成功。但总的来说，我不知道任何完整的答复。偶尔会有部分反应和一些稳定的疾病，但这与血液肿瘤所见不同。这并没有阻止人们尝试。有很多针对多种癌症、肺癌和间皮瘤的试验，这是我最熟悉的两种。但是头颈部[癌症]以及脑肿瘤，胶质母细胞瘤，结肠癌，前列腺癌的情况相当活跃。有许多正在进行的试验。

您能否讨论一些正在进行的探索 CAR T 细胞治疗实体瘤的临床试验？

最好的报告来自纪念斯隆凯特琳癌症中心的[研究人员]，他们正在用一种靶向这种称为间皮素的蛋白质的 CAR T 治疗间皮瘤患者，但他们在当地使用它。他们发现他们自己并没有看到对 CAR T 细胞有很好的反应。但几个月后，他们开始给患者服用 PD-1 抑制剂，然后他们看到了一些反应。

很难知道 CAR T 细胞与 PD-1 疗法本身的作用有何不同，因为只有 2 种疗法。但至少这是一项取得积极成果的试验。

将 CAR T 细胞疗法引入实体瘤领域可能面临哪些挑战？

我认为所有的 CAR T 细胞都会受到肿瘤异质性问题的困扰，其中一些肿瘤细胞表达靶向抗原，而另一些则不表达。对于像 B 细胞白血病和淋巴瘤这样的疾病来说，这并不是一个真正的大问题，因为几乎所有细胞都表达目标，即 CD19。对于实体瘤来说，这是一个更大的问题，因为异质性如此之多，以至于几乎没有一个肿瘤 100% 的细胞会表达靶抗原。所以这将是一个大问题，要么必须通过靶向多种抗原来解决，要么让 CAR 运送货物，然后以不同的方式杀死肿瘤细胞，或者可能在患者体内诱导免疫反应。比 CAR T 细胞更广泛，可以靶向其他一些抗原。

第二个问题是CAR T 细胞在受到刺激后往往会失去其功能，长期使用相同的抗原，而不是“肇事逃逸”类型的东西。在血液肿瘤和实体肿瘤中都是如此，人们正在研究通过改变 CAR T 细胞的生物学或通过各种遗传或化学机制，可能会提供抗体或方法来绕过这些被诱导的检查点抑制剂。这是双方的问题。

实体瘤的独特之处在于 CAR T 细胞必须从血液中运输到肿瘤中。结果证明这是一个非常非常低效的过程。远少于 1% 的注射细胞最终进入肿瘤。所以这是实体瘤领域的一个领域，我们真的必须努力找出制造细胞或对细胞进行基因改造的方法，这样他们通常喜欢去的地方不是淋巴结，而是骨髓，我们可以让它们进入肿瘤。这可能需要以不同的方式制备细胞，并且对细胞的思考方式与我们对血液肿瘤的思考方式完全不同。

所以，有很多挑战，我个人对这个问题的想法是，我们必须对 T 细胞进行多重适应。这不一定是我们从病人那里得到的东西，因为我们真的不能做很多基因改变，所以它可能是一个现成的产品。我的预测是，我们将使用许多研究人员和公司正在研究的这些多能干细胞或自然杀伤细胞。对于自然杀伤细胞，我认为科学 [表明] 这是更先进的，并且有一些多能 T 细胞的临床试验，其生物学鲜为人知。

您现在和将来在实体瘤中使用 CAR T 细胞的关键信息是什么？

随着血液肿瘤的成功，该领域对尝试在实体肿瘤中取得同样的成功感到非常兴奋，但这可能需要一段时间。如果你想想单克隆抗体疗法真正成为主流或更传统的基因疗法需要多长时间，这就是我开始的领域。有时可能需要 20 到 25 年的迭代进展，或者有时会出现重大突破这改变了一切。所以，我认为该领域确实希望实现这一目标，我们正在做出渐进式的改变，希望在接下来的 5 年内，我们将接近血液肿瘤的阶段。