Nature | 在干细胞领域日本的全球野心-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

根据日本国土交通省观光局（JNTO）的统计数据显示，2019年赴日观光的中国人为959.4万人，占日本外国人访日游客比例高达33%。

为吸引更多中国高收入人群到日本“医疗旅游”，日本早在2010就开始发放医疗签证。根据日本政策投资银行的报告，到2020年，日本医疗旅游的潜在市场规模将达到5507亿日元（约合340亿元人民币），以医疗为目的的访日中国游客数量将达到31万人。

在创建提供干细胞疗法的公司的全球竞赛中，一个国家正在寻求从其竞争对手中脱颖而出——日本。

自2013年开始，日本通过规范干细胞诊所的法律已经七年了。在此期间，大约有 3,700 项治疗获得了批准。从北海道到冲绳岛，日本的公司可以从皮肤组织、脂肪或血液中提取细胞，并将其用于注射治疗心脏病、㿋症等复杂疾病。

心电图芯片上的这些心脏细胞来源于人类胚胎干细胞。图片来源：Volker Sterger/SPL

但绝大多数这些疗法都没有通过随机、对照、双盲临床试验，这是证明干预措施安全有效的全球标准，也是大多数医疗监管的基础。相反，日本 2014 年《再生医学安全法》和第二部法律《2014 年制药和医疗器械法》为市场批准提供了快速通道。

这些法律是在 2012 年诺贝尔生理学或医学奖授予京都大学干细胞生物学家山中伸弥之后通过的。时任首相安倍晋三的政府决定为再生医学建立世界上更自由的监管环境之一。

但是，急于将干细胞治疗商业化的不仅仅是日本公司。该国正吸引着来自世界各地的科学家和企业家，他们正在寻求一条快速将产品和疗法商业化的途径。

日本对再生医学企业家的吸引力促使其他国家密切关注其监管变化。毫无疑问，一场竞争正在进行中，除非有所作为，否则就有可能成为一场逐底竞争。

日本法律的支持者认为，更传统的法规会将诊所推向地下，监管机构必须不断努力追赶——就像美国食品和药物管理局的情况一样，为快速审批制度辩护。他们认为，日本的解决方案意味着公司被迫在公众视野中运作，这本身就是一种透明形式，因为诊所是可见的，而不是隐藏的。

此外，法律要求干细胞在高质量、经过认证的细胞制备中心进行培养，并且治疗要通过一个独立的伦理审查委员会——其中有 100 个。日本厚生劳动省的一位官员告诉《自然》杂志，双盲临床试验成本高昂，而且向患有疾病的人提供安慰剂存在伦理问题。

其中一些理由可能有一定的价值，但不可否认的是，大多数商用干细胞疗法尚未经过更严格的阶段性临床试验的测试。

这导致了第二个担忧。与所有医学疗法一样，人们认为政府批准干细胞诊所是他们提供的治疗既安全又可行的保证。除非人们阅读过法律文本，否则他们不会知道干细胞产品和疗法获得监管批准的门槛很低。一位医生告诉《自然》杂志，从患者的角度来看，批准就是批准，“其他一切都只是细节”。

日本的困境是全球性的。每个政府都可以在干细胞彩虹的尽头看到一桶金，但各国都知道，这些财富不能以增加患者安全风险为代价。

美国监管机构也一直在努力解决这些问题，他们正在坚持国际监管对药物治疗的共识，似乎在对抗未经严格测试的治疗方法的斗争中占了上风。

日本政府必须重新考虑其做法，那些将国家现行法律视为监管榜样的人也必须重新考虑。

世界需要日本和其他国家在干细胞生物学方面进行的开创性研究——它需要有前途的慢性病疗法。但是从一个到另一个需要时间，并且不应规避严格的保护措施。政策制定者、监管者、研究人员和企业家走捷径可能使人们的健康处于危险之中。

日本干细胞政策的影响

2019年Nature发表了一篇题为The potent effects of Japan’s stem-cell policies文章，指出再生医学领域为期五年的免费监管给该行业带来了提振，但患者可能正在为此付出代价。

全球疫情前即2019年，隐藏在东京最时尚的时尚区——一家昂贵的法式糕点店上方两层楼里，海伦诊所的临床医生正在为人们注入干细胞来治疗心血管疾病。衣着考究、衣领上系着大大蝴蝶结的女礼宾人员将中国医疗游客送过水族馆，然后进入诊所的检查室。

在海伦诊所的典型治疗中，临床医生从耳后进行皮肤活检，并从内部脂肪组织中提取干细胞。然后他们繁殖细胞，静脉注射它们，他们声称，让它们找到损伤——在这种情况下，动脉因动脉粥样硬化而变硬。

墙上的两张海报概述了主要制药公司支持并发表在顶级科学期刊上的有希望的结果。它们给人一种合法的感觉，但都没有提供诊所提供的治疗数据。当一位访客（未自称是记者）要求提供详细信息时，一名礼宾人员表示，她无法提供证据证明海伦诊所的服务对治疗这种疾病有效，主要是因为结果因患者而异。她最终解释说，治疗更多是为了预防。“这是为了抗衰老，”她说。

当 Nature 后来通过一系列问题联系该公司时，一位代表拒绝提供治疗有效的证据或有关接受治疗的人数或其结果的信息，称该公司将在未来的会议报告中宣布结果。他确认 Helene Clinic 按照法律要求对其执行的程序进行所有必要的审查和批准，并且患者没有出现副作用。

像这样出售未经证实的细胞疗法的诊所并不新鲜，也不是日本独有的。它们在全球范围内变得普遍，从墨西哥到乌克兰、印度和澳大利亚，监管机构正在努力跟上。

在美国，当局努力应对大量诊所出售没有证据支持的疗法，在某些情况下还伤害了人们。然而，在日本，干细胞诊所的激增是不同的：它受到政府高层的批准和推动，这要归功于旨在刺激商业和将日本定位为再生医学世界领导者的两项监管法案。

日本通过这些规定五年后，全国数百家诊所提供了 3,700 多种治疗方法，其中许多是基于干细胞的治疗方法，并且一波外国公司在那里开设了店铺。“日本已成为开发创新疗法的焦点，”俄亥俄州克利夫兰市生物技术公司 Athersys 的首席执行官 Gil Van Bokkelen 说，该公司正在对基于干细胞的中风和呼吸道疾病治疗进行临床试验。

然而，许多公司正在利用监管途径来避免对其疗法进行严格测试，并迅速将其推向市场。科学家说，使用它们的人可能没有得到有效的治疗。大多数被批准用于治疗严重疾病的疗法都缺乏证据支持，至少有四起不良事件报告，其中包括 1 起死亡。甚至支持这些规定的政府研究人员和学术科学家也表示，改变是必要的。

诊所坚称他们在法律范围内运作。政府官员辩称，日本的系统比其他国家的系统更安全，因为它密切关注所提供的治疗方法。但这些政策可能让人们对这些疗法的有效性产生了错误的希望。

与此同时，日本在放松管制方面的大胆尝试开始影响其他国家。例如，台湾和印度已开始效仿该国的做法，其他地方的监管机构正感受到来自公司、患者和其他倡导者的压力，要求加快审批流程。美国食品和药物管理局 (FDA) 生物制品评估与研究中心主任彼得·马克斯 (Peter Marks) 表示：“如果我们留下非常不同的全球监管标准，那将是一个非常大的问题。”

最严厉的批评者之一、日本京都大学的心脏病专家 Yoshiki Yui 表示，这些行为在业务发展方面取得了迅速的进展，但目光短浅。“他们没有考虑过出现问题时会发生什么，”Yui 说。

2012 年 12 月上任后不久，日本首相安倍晋三承诺在未来十年向再生医学投资 1100 亿日元（10 亿美元）。就在京都大学的山中伸弥因其在诱导多能干细胞方面的工作获得诺贝尔生理学或医学奖几个月后，这种乐观态度出现了。安倍吹嘘日本在再生医学研究方面处于世界领先地位，但对临床应用的缓慢步伐感到遗憾。他很快宣布了两项他希望能改变这种状况的措施。

其中之一是 2014 年 11 月通过的《再生医学安全法》(ASRM)，它允许医院和诊所推销细胞疗法，而无需通过通常的试验来证明一种药物是有效的。要开始提供此类治疗，医院需要证明他们拥有获得厚生劳动省认证的细胞处理设施，然后通过独立审查委员会的提案，该委员会也必须获得厚生劳动省的认证。

在立法变更之前，流氓诊所如雨后春笋般涌现并利用医疗旅游。该法案旨在确保所有诊所都已注册，这样就不会出现意外，眼科医生、日本再生医学会杰出成员、政府再生医学顾问委员会成员高桥正代说。她说，“策略是将每个人都包括在内，然后逐渐严格”关于什么值得上市。

但批评者说，ASRM 的注册可能会产生误导。在神户 RIKEN 研究监管政策的 Doug Sipp 表示，这为“行业带来了更多透明度”。它迫使流氓诊所达到一些基本标准。然而，存在一种真正的风险，即患者会将注册视为“一种验证”，他说。

例如，Avenue Cell Clinic 是东京一家时尚的诊所，看起来更像是一个水疗中心而不是医疗中心，其特点是其治疗方法在其网站上的 ASRM 登记处显着列出。至少有 10 名患者将脂肪干细胞注射到他们的血液中，以治愈或减缓神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的进展。

Avenue Cell Clinic 的一位客户服务代表在电话中告诉一位寻求信息的人（该人并未表明自己是记者），治疗后 50-70% 的患者的症状有所改善，每剂费用为 150 万日元。建议受益者每两三个月继续输注一次。“有些人负担得起，”该代表说。该诊所每年约有 1,000 名其他适应症患者。

为这篇报道而联系到的五名从事 ALS 再生医学研究的科学家表示，没有令人信服的证据表明这种干细胞治疗会帮助患有这种疾病的人，并且有几个理由认为它不起作用。在加利福尼亚州洛杉矶的 Cedars-Sinai 再生医学研究所研究 ALS 的 Robert Baloh 直言不讳地说：“数百年来，骗术和虚假治疗一直直接向患者推销，这也不例外。” Avenue Cell Clinic 的代表拒绝了 Nature 的正式采访请求，但在一封电子邮件中表示，该诊所的行为符合 ASRM。当要求 ALS 科学家对判决做出回应时，该代表表示，他们忙于治疗患者而无法做出回应。

除了关于证据和疗效的问题外，还有人担心批准将此类治疗纳入注册的委员会的资格和独立性。卫生部要求这些委员会由五到八人组成，包括细胞生物学、再生医学、临床研究和细胞培养方面的专家。它还需要律师、生物伦理学家和生物统计学家的投入。但委员会关于利益冲突的规定一直很宽松。

例如，Helene Clinic 有一个内部委员会批准了它的一些疗法，包括动脉粥样硬化的治疗。该公司的一位代表说，这种疗法从未对患者进行过，Helene 现在使用独立的第三方委员会。据卫生部称，内部委员会已于 3 月解散。Avenue Cell Clinic 提供的 ALS 治疗和其他几种疗法得到了一个委员会的批准，该委员会包括一名专职医生。诊所没有回答有关此事的问题。

该部于 4 月制定了防止此类冲突的政策。但即使有完全独立的委员会，诊所也可以四处寻找他们想要的答案。Yoji Sato 是日本川崎国立卫生科学研究所细胞治疗部门的负责人，他本人也是两个委员会的成员，他说“委员会冲浪”是一个大问题。

政府正在考虑额外的修复，例如要求培训以改进委员会系统。“也许委员会之间存在利益冲突，也许治疗无效，但这是我们现在的极限，”佐藤说。

尽管如此，他认为该系统优于美国现有的系统，在美国，监管机构不断追查流氓诊所。佐藤引用了两个人在佛罗里达州接受未经证实和未经批准的干细胞治疗后失明的案例。美国食品和药物管理局花了四年时间和一场曲折的法律斗争来阻止该公司提供治疗。在日本，对于那些没有得到委员会批准的人，“警察可以去逮捕人”，佐藤说。

当时安倍政府在 2014 年实施的另一项重要政策是《制药和医疗器械法》。根据该法，一家公司可以获得“有条件的批准”，在全国范围内销售一种治疗——不仅仅是在一家诊所或医院——并且费用由保险系统承担。与 ASRM 不同的是，该公司需要提供表明来自小型临床试验疗效的数据。然后它可以出售长达七年的治疗，因为它表面上收集了更好的疗效数据。到目前为止，只有三种疗法获得了有条件的批准：一种用于脊髓损伤，一种用于心脏病，另一种用于严重的肢体缺血，这是一种以流向四肢的血流量减少为特征的疼痛病症。

2013 年，日本首相安倍晋三（前）与干细胞生物学家山中伸弥（左）和理化研究所总裁野依良司在实验室参观。图片来源：Kyodo News/Getty

但有条件批准所需的精简临床试验引起了科学界的关注。国际干细胞研究协会 2016 年的一份报告称，在小规模试验的基础上批准上市可能会减缓对治疗的严格评估，并“削弱对该领域科学标准的信心”。

一名患有慢性心脏病的男子为了保护自己的隐私而不愿透露姓名，他尝试了一种实验性治疗方法，包括使用从患者大腿中提取的移植肌肉细胞制作薄薄的组织，并在开胸时将其放置在受损的心脏上手术。一种名为 HeartSheet 的治疗方法于 2015 年被有条件地批准用于治疗一种称为缺血性心肌病的疾病。这名患有不同类型心肌病的男子遇到了该技术的共同创造者之一、大阪的外科医生 Yoshiki Sawa日本大学。Sawa 告诉那个人，他将是实验治疗的好人选。

这名男子以为他正在接受 HeartSheet，他很担心，因为很少有人接受过这种治疗，而且他以前从未接受过心脏手术。但他给了机会。

这名男子说，他从未觉得自己的病情有所好转。九个月后，他突然开始感到前所未有的呼吸急促。他被诊断为心力衰竭，住院一个月。出院一个月后，他再次住院。

尝试手术一年多后，他被告知需要进行心脏移植手术。“有人告诉我情况越来越糟，”他说。

在没有更多信息的情况下，无法确定实验性治疗是否导致了该男子的心力衰竭。这只是一种情况，其他解释也是可能的。但不确定性说明了问题的一部分。导致 HeartSheet 获得有条件批准的临床试验仅包括七人。销售该疗法的 Terumo Corporation 仍在收集有关其治疗缺血性心肌病有效性的数据。它说患者没有接受 HeartSheet 作为他治疗的一部分。人们对不良事件的发生率和类型知之甚少。

日本政策辩论的核心是随机、安慰剂对照试验的价值。这些通常被认为是临床研究的黄金标准，但日本政府遵循了日本再生医学会在 2012 年提出的立场，该立场规定证明疗效的试验设计不应总是要求对照组接受安慰剂或常规疗法.

在导致 HeartSheet 获得批准的临床试验中，Sawa 表示此类患者的自然进展是稳定退化。接受 HeartSheet 的 7 人中有 5 人没有恶化，因此治疗看起来很有帮助。但一项对日本约 3,500 人的研究表明，大多数心脏病严重程度与 Sawa 试验中的人相似的人在没有剧烈干预的情况下会好转或稳定2。萨瓦没有回应置评请求。

日本厚生劳动省坚持其对再生医学安慰剂对照临床试验的立场。继 5 月份上市销售的脊髓损伤疗法 STR01 受到批评后，日本卫生部代表宫本真司认为，该疗法的双盲实验“在结构上是不可能的”，并表示假手术或安慰剂“会引起伦理问题”。

生物伦理学家长期以来一直在争论临床试验中虚假治疗造成的潜在危害以及它们对参与者是否公平。加拿大蒙特利尔麦吉尔大学的生物伦理学家乔纳森·金梅尔曼 (Jonathan Kimmelman) 曾为日本政府提供临床试验政策方面的建议，他说，有些肯定是侵入性太强。但是研究脊髓损伤干细胞疗法的医生说，针对这种情况的安慰剂对照试验相对容易。

日本札幌医科大学的神经外科医生 Osamu Honmou 提供 STR01，此前他曾主张进行双盲、安慰剂对照试验，以证明该疗法对中风患者的疗效。根据 2016 年的一份出版物，他预计现在正在进行这样的试验。但他没有回应《自然》的要求，以澄清什么使此类试验适合治疗中风造成的损伤，而不适合治疗脊髓损伤。卫生部代表表示，在后一种情况下，假手术是不道德的，因为患者需要在特定时间段内接受治疗，之后治疗效果可能会降低。然而，这样的论点假设程序是有效的。

日本的几位著名科学家告诉《自然》杂志，STR01，也称为 Stemirac，不应该被批准用于脊髓损伤。“安倍的内阁迫切需要一两个成功的科学成功案例，”一位不愿透露姓名的心脏病专家说。“安倍的内阁太咄咄逼人了。”政府没有回应置评请求。

日本的全球野心

尽管该系统存在漏洞，但日本正试图在其他地方采用其再生医学政策，部分原因是为了确保其治疗市场。根据厚生省药品监管司2019年 3 月发布的五年计划，政府资助的外展计划旨在“传播日本的再生医学产品监管模式，培养对日本监管机构的信任，并引入日本的监管模式在其他国家”。

佐藤说，这些努力似乎正在产生影响。台湾根据日本的立法起草了再生医学的有条件批准法，韩国在2019年 8 月批准了与日本类似的制度。印度在审议中提到了日本的系统，导致其在 2015 年首次获得有条件批准的再生医学。2019年，中国大陆宣布了一项政策草案，允许医院自由使用干细胞作为“医疗实践”。“其他几个国家也做出了同样的回应，将经济竞争力的扭曲愿景置于患者福利之上，”西普说。

一些人希望在英国看到类似的系统，并表示该国即将退出欧盟的时机是正确的。在 2018 年 2 月接受 BBC 采访时，Celixir 的联合创始人兼首席执行官 Ajan Reginald 表示，英国退欧可以为美国提供王国有机会引入自己的加速监管途径。

英国利物浦大学的干细胞生物学家 Patricia Murray 说：“英国某些人对采用日本模式抱有很大热情。”她说，日本放松管制的做法“将使公司能够直接向消费者出售他们的假药”。

快速的发展速度给其他地方的监管机构带来了挑战。来自企业和患者团体（包括加州再生医学研究所和保守派智囊团 The Heartland Institute）的压力越来越大，要求 FDA 采取更像日本的方法。

马克斯说这是一个问题，因为人们指着日本说，“’你们 FDA 的家伙，你们只是不批准东西。’”马克斯在2019年 5 月份在马里兰州巴尔的摩举行的医学新闻会议上回答问题，他肯定他的团队希望看到新的治疗方法可用。“我们只想看到它们安全有效。”

加拿大温哥华再生医学公司 RepliCel 的首席执行官李·巴克勒 (Lee Buckler) 于 2016 年将其嫩肤产品授权给总部位于东京的化妆品公司资生堂 (Shiseido)，他认为这种压力是一个加分项。他说，希望快速获得药物的人看到了日本正在发生的事情，并“敦促在他们的国家获得类似的药物”。

对日本在干细胞生物学和再生医学方面取得的成就感到自豪，这在该行业的发展中发挥了重要作用。但是，作为这些成就中最杰出人物之一的山中中正，在放松管制问题上一直保持相对沉默。

与该国其他地方迅速发展的潮流相比，致力于将干细胞治疗引入临床的山中研究所似乎并不愿意匆忙进行临床试验。“只要有可能，就应该考虑双盲控制，”Yamanaka 告诉《自然》杂志。尽管他明白这对于某些细胞疗法来说可能很困难，但即使在这些情况下，“科学家也应该尽最大努力使临床试验尽可能客观和科学”。

一些干细胞研究人员表示，在缺乏客观和科学的衡量标准的情况下，很难知道该信任什么以及该信任谁。“有问题，”高桥说。“法律是为善良的人制定的，但也有许多不善良的人。”尽管如此，她还是从长远来看：“10 年后，细胞疗法会非常好。所以我们现在可以容忍批评。”