【科学普及】间充质干细胞与糖尿病的治疗

在现今这个以瘦为美的时代，许多人都希望自己能够拥有“吃不胖”的体质。不过，如果你真的出现大吃大喝体重下降的情况，可要多长个心眼——这是不是糖尿病的症状？

糖尿病是当今世界上发病率与死亡率非常高的疾病，是由胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗等多种原因引起的慢性高血糖为特征的代谢紊乱，症状主要表现为三多一少，多尿、多饮、多食及体重减轻。我们中国是一个糖尿病大国，2020年统计我国成年人糖尿病患病率达9.7%，有超过一亿患者饱受糖尿病的困扰，每年超百万人死于糖尿病相关疾病。

图1 糖尿病血糖检测（图片来自网络）

糖尿病主要分为由于 β 细胞被破坏导致胰岛素绝对缺乏的1型和胰岛素抵抗导致胰岛素相对缺乏的2型（图2），其中 2型糖尿病占 90%，病因与遗传、环境、药物、免疫紊乱等多种因素有关。但大多数为多基因遗传病。糖尿病具有很严重的并发症，患者可能会出现肾病、视网膜病变、足部坏死、脑梗死等并发症或合并症，使得生活质量受到极大影响。

图2 糖尿病的分型（图片来自网络）

02 间充质干细胞，有望贡献“治糖”新法

人类受糖尿病困扰的历史可谓久矣。在过去的百年中，糖尿病的治疗方法与手段不断得到提升，让广大“糖友”过上了更健康的生活。尽管如此，传统的口服降糖药物和注射胰岛素并未针对发病的关键环节，目前已知的临床治疗手段均无法实现糖尿病治愈，也不能阻止并发症的发生，糖尿病的治疗依然有待突破。

已有大量的基础研究及初步的临床试验提示，干细胞可以对失衡的免疫系统进行调节，还能分化为胰岛样分泌细胞，重新建立内源性胰岛素的分泌功能，使血糖恢复正常。换言之，基于干细胞的糖尿病治疗有望成为一种理想治愈糖尿病的策略。科学家沿着不同的方向探索基于干细胞科学技术的糖尿病新疗法，其中间充质干细胞颇值得关注。

间充质干细胞(mesenchymal stem cell，MSC)是一种来源于中胚层具有自我复制和多向分化潜能的成体干细胞，形态类似于成纤维细胞，能分化为多种不同细胞，如脂肪细胞、软骨细胞及骨细胞等，在特殊的诱导条件下也可跨胚层分化为神经细胞、心肌细胞、肝细胞、胰岛 β 细胞等多种组织细胞，这使得 MSCs 有可能成为治疗糖尿病的新型药物。

图3 MSC的功能

目前，对于 1 型糖尿病的治疗，胰岛 β 细胞移植被认为是最好的治疗手段。然而由于患者免疫细胞的不断攻击，胰岛暴露于炎症细胞因子和急性缺氧的环境中，会发生细胞凋亡和葡萄糖刺激的胰岛素分泌迅速下降，导致移植的胰岛在 5 年内几乎丧失功能。而MSC可以分泌多种细胞因子（图3）调节免疫系统，可分化为胰岛 β 细胞，这些特性为糖尿病治疗提供了一个新的手段。挪威奥斯陆大学移植医学系的W Schive科研团队采用人MSC来治疗新诊断的1型糖尿病，他们在《Cell Med》杂志上发表的一篇文章显示，MSCs 除可以直接分化为胰岛再生细胞外，还可以提高胰岛细胞的移植成功率。MSCs 在体外与胰岛细胞共培养，提高了细胞保护因子的分泌水平，能够保护胰岛细胞应对炎症因子引起的凋亡并给予一定的结构支持，而且MSCs还能刺激代谢受损的β细胞功能性线粒体增加分泌功能（图4）。

又据华盛顿医学院的G Maxwell教授团队在2020年4月《Science Translation Medicine》上发表的文章：糖尿病患者的干细胞经过CRISPR/Cas9基因编辑后注入1型糖尿病小鼠模型体内，可逆转小鼠的糖尿病。

图4 MSC对糖尿病的治疗作用（Cell Med. 2017; 9: 103- 116.）

就2型糖尿病而言，肌肉、肝脏、脂肪靶器官对胰岛素的抵抗是其重要的致病因素。山西医科大学生物化学与分子生物学教研室郭教授团队研究结果显示：对高脂高糖饲养联合链脲霉素诱导的 2 型糖尿病大鼠模型，MSCs 注射降血糖效果非常显著。MSCs可以显著提高靶器官的胰岛素敏感性，提高葡萄糖利用率，从而降低血糖。

03 道路漫长，曙光在前

高浓度的血糖可以影响细胞的基因调控、增殖、分化及衰老。对于数量众多的“糖友”来说，血糖值在某程度上就代表着健康指数与幸福指数。可以想象，MSCs将会成为许多人心中一道希望的光。

但值得注意的是，MSCs治疗糖尿病的临床前及临床应用仍存在很多限制因素：

首先，干细胞必须是“人源”，因此取材不便，易受到伦理和道德的限制；其次，还存在着一系列困难与未知——干细胞需要保持良好的增殖能力以便大量获取，干细胞定向诱导分化需要高稳定性，还需要探索如何减少细胞移植后发生移植物抗宿主病的风险等。我们期待随着相关研发工作的不断深入，MSCs在未来能够成为治疗糖尿病的有效手段之一。