学习|CAR-T临床阶段靶点概况及未来-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

–临床应答–

血液肿瘤CD19、CD20、BCMA的CR+PR超过了75%。

目前发表的使用kCL、EGFR、HER2和c-Met等抗原的CAR-T细胞在实体肿瘤中的临床结果显示，总体反应为20%，很少的患者达到CR。

学习|CAR-T临床阶段靶点概况及未来

Critical Reviews in Oncology / Hematology 159 (2021) 103239

—靶点及癌种—

1. 血液肿瘤靶点

20多个血液肿瘤靶点，主要是B细胞和T细胞的表面分子，如CD19、CD20、CD138等，其中CD19占据了一半的临床，BCMA紧随其后约占10%。

部分在研的血液肿瘤靶点：

CD19、BCMA、CD22、CD20、CD123、CD30、CD38、CD33 CD138、CD56、CD7、CLL−1、CD10、CD34、CS1、CD16 CD4、CD5、IL−1−RAP、ITGB7、k−IgG、TACI、TRBC1

2. 实体瘤靶点

30多种在研的实体瘤靶点，数量已经明显超过了血液肿瘤。反映出临床的需求，另外每种实体瘤可能需要癌种特异性的靶点，因而随着临床和产业界对于实体瘤的关注和投入，未来还会有更多的靶点被开发。

当然其中Mesothelin、HER2、GD2、CEA、EpCAM等，越具有广谱性的靶点，临床开展越多。

部分在研的实体瘤靶点

AFP、AXL、CD80、CD86、DLL3、DR5、FAP、FBP、LMP1、MAGE−A1、MAGE−A4、MG7、MUC16、PMEL、ROR2、VEGFR2 、CD171、CLD18、EphA2、ErbB、FRa 、PSCA、cMet、IL13Ra2、EPCAM、EGFR 、PSMA、EGFRvIII、GPC3、CEA、HER2、GD2、Mesothelin

3. 实体瘤和血液瘤共同靶点

MUC1、 NKG2D、 PD−L1、 CD133、 CD117、 LeY 、CD70、 ROR1。

学习|CAR-T临床阶段靶点概况及未来

Nat Biotechnol. 2020 Feb;38(2):233-244.

–临床阶段的靶点表达特点–

理想的靶点，当然是只有肿瘤组织表达，而正常组织不表达，但这只是理想。现实是临床使用的大部分靶点在正常组织有表达，超过1/3的靶点，在超过50%正常组织有表达，所以On target off tumor的毒性，需要认真考虑。

学习|CAR-T临床阶段靶点概况及未来

Nat Biotechnol. 2020 Feb;38(2):233-244.

—实体瘤Top10靶点临床概况—

学习|CAR-T临床阶段靶点概况及未来

实体瘤临床数据(Current Opinionin Pharmacology 2021, 59:70–84)

1.Mesothelin

各种实体肿瘤中过表达，在健康间皮细胞中有限表达。

可以检索到29项临床试验，实体瘤排名第一。

2. HER2

HER2的致癌潜力已在多种人类恶性肿瘤中得到证实，尤其是在乳腺癌、胃癌、胃食管交界癌等。HER2激活的主要机制是HER2基因扩增，导致HER2蛋白在细胞膜上完全过表达。此外HER2的基因突变也是关键因素之一。

26项临床试验，排名第二

3.GD2

正常组织中的表达主要局限于中枢神经系统、周围感觉神经纤维、真皮黑素细胞、淋巴细胞和间充质干细胞。

在癌症中，GD2有助于增强肿瘤细胞的增殖、运动、迁移、粘附和侵袭、抵抗凋亡。

26项临床试验，排名第二

仁济医院/科济药业2020年在Clin Cancer Res发表了临床试验（NCT02395250，NCT03146234）结果，13例病人，根据Kaplan-Meier方法，3年、1年和6个月的总生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%。1例病情持续稳定的患者在44.2个月后存活。CAR-T细胞的扩增往往与肿瘤反应呈正相关。

4. GPC3

GPC3由580个氨基酸组成的65kD蛋白，健康胎儿的肝脏和肾脏中表达，成人中很少表达（除了胎盘）。

多种肿瘤中表达，肝细胞癌(HCC)、卵巢透明细胞癌、黑色素瘤、肺癌鳞状细胞癌、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms瘤)、卵黄囊瘤和一些儿童癌症。GPC3是实体瘤非常理想的靶点，基于此，多种免疫治疗（包含CAR-T）在开发。

23项临床试验

仁济医院及科济药业2020年在Clin Cancer Res发表了临床试验（NCT02395250，NCT03146234）结果，13例病人，根据Kaplan-Meier方法，3年、1年和6个月的总生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%。1例病情持续稳定的患者在44.2个月后存活。CAR-T细胞的扩增往往与肿瘤反应呈正相关。（文献6）

5. CLDN18.2(目前最具潜力靶点吧…)

CLDN18.2是膜上皮紧密连接蛋白Claudin18(CLDN18)的剪接变体，已被鉴定为一种很有前途的靶向的生物标志物。CLDN18.2在正常组织中的表达谱受限，仅在胃粘膜紧密连接的超分子复合物中表达。而在恶性转化后，细胞极性的变化导致CLDN18.2表位的暴露，适用于靶向治疗。除胃癌外，CLDN18.2在各种原发肿瘤和转移癌中异常表达，包括胰腺癌、胆道癌、卵巢癌和肺腺癌。

10项临床试验。

科济药业自主研发的CT041在中国启动了针对晚期（不可切除或转移性）胃癌/胃食管结合部癌和胰腺癌的Ib/II期临床试验（NCT04581473），在美国启动了针对晚期（不可切除或转移性）胃癌或胰腺癌的Ib期临床试验（ NCT04404595）。

2021年欧洲肿瘤内科学会大会（2021 ESMO）进行口头报告，36例具有肿瘤靶病灶的患者中，31例患者观察到不同程度的目标病灶缩小，总客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%。

6. CEA

癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）1965年由Gold和Freedman首先从结肠癌和胚胎组织中提取的一种肿瘤相关抗原，是一种广谱肿瘤标志物。针对CEA CAR-T理论上具有广谱抗癌效果。

可检索到10项临床试验，临床疗效欠佳。

NCT02416466，CAR-T Hepatic Artery Infusions and Sir-Spheres for Liver Metastases (HITM-SIR)，Roger Williams Medical Center（文献7）

NCT02349724，A Clinical Research of CAR T Cells Targeting CEA Positive Cancer，Southwest Hospital, China（文献8）

7. EGFRvIII

EGFRvIII是EGFR最常见的突变，不存在于正常组织，发生在25-64%的胶质母细胞瘤。EGFRvIII增强肿瘤发生，增加肿瘤细胞运动能力，对化疗等产生耐药。

可以检索到11项临床，2项由Gary Archer Ph.D., Duke University注册的临床（NCT03283631，NCT02664363），因为经费等已经终止。NCT02209376终止，改为联合治疗。目前尚有8项临床在开展。

由National Cancer Institute (NCI) 的Steven Rosenberg, M.D 开展的NCT01454596，结果发表，患者基本无应答。

8. PSMA

前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种II型膜糖蛋白，作为前列腺癌的肿瘤相关抗原在前列腺癌领域被研究了30年

临床概况

目前有10项临床试验注册，其中6项来自于深圳市免疫基因治疗研究院。目前尚未有公开的文献发表相关临床数据。

CAR-T大佬Carl H. June基于前期研究，注册了NCT03089203（CART-PSMA-TGFβRDN Cells for Castrate-Resistant Prostate Cancer）。在其临床前研究论文中评论了，由Memorial Sloan Kettering Cancer Center进行的临床研究（NCT01140373）“自2010年以来，该anti-PSMA CART，持久性有限，没有观察到患者应答”（文献9）。

9. EGFR

EGFR是一种I型跨膜蛋白，具有细胞质酪氨酸激酶活性，属于HER/ErbB家族，在大约40-89%的NSCLC中过表达，并在NSCLC的进展中发挥着重要作用。此外EGFR也在胰腺癌等恶性实体瘤高表达。

有10项临床注册，显示出一定临床效果。

NCT03182816 CTLA-4 and PD-1 Antibodies Expressing EGFR-CAR-T Cells for EGFR Positive Advanced Solid Tumor，上海细胞治疗研究院。结果：9例病人，1例PR，6例SD，2例PD。（文献10）

NCT01869166，Treatment of Chemotherapy Refractory EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor) Positive Advanced Solid Tumors (CART-EGFR) (CART-EGFR)，解放军总医院韩卫东教授。（文献11）

结果：16例病人，4例PR，8例SD。

10. EpCAM

上皮细胞粘附分子(Epithelial cell adhesion molecul，EpCAM)是一种跨膜糖蛋白，主要在某些管腔上皮细胞上以有序定向表达。在恶性转化后，EpCAM在一些癌细胞上以不受限制的模式过表达。

目前有9项临床注册，来自于国内华西医院、安徽省立第二医院、安徽医科大学第一医院。目前，尚无公开发表数据。

–未来靶点趋势–

潜在的还未进入的临床靶点，显然研究者开始尽可能选择只在肿瘤组织表达的靶点，减少off tumor毒性的发生。这依赖于临床蛋白质组学的大量研究工作。

一些新兴的研究靶点及组织表达情况（见下图）

CD83,CCR2,CD3D,CD79A,MS4A8,SLC46A2,CD72,TNFRSF13C,CEACAM3, CD3G, CELSR3,NGB,FASLG,SLC7A3,C3AR1,CD2,CD37,HERC5,ADGRV1, CD27,CD79B, UPK1A, SLC4A1,SLC45A3, HMMR, ATP6V0A4,BPI, HEPACAM, MUC12, IZUMO4, DCLK2,FCRLA,UPK3B,CACNG3,FCRL1,KLK2,KLK3,RBMXL2, SLC22A12, SLC2A14, SLC34A1, SLC6A11, SPATA19, ALPP, GYPA, NBPF3, PSG1, GRM2, LILRA4, OTUB2, ZP2, ALPPL2, CCNB3, CCR8, HIST1H1T,RBMXL3,SIGLEC8,SV2C,KCNN4,DYRK4, GLRB, SLC13A5, TSPAN16, CEACAM8, NANOG

学习|CAR-T临床阶段靶点概况及未来

Nat Biotechnol. 2020 Feb;38(2):233-244.

简评：靶点是CAR-T实体瘤突破的关键之一。尽量选择只在肿瘤表达的靶点，可以减少off-tumor毒性，优化有效剂量，提高治疗指数，提供空间。当然，肿瘤微环境的改造和利用，也是重点…

主要参考文献

MacKay M, et al.The therapeutic landscape for cells engineered with chimeric antigen receptors.Nat Biotechnol. 2020 Feb;38(2):233-244.
Cho, J. H., Collins, J. J. & Wong, W. W. Universal chimeric antigen
receptors for multiplexed and logical control of T cell responses. Cell 173,
1426–1438.e11 (2018).
Garrett-Bakelman, F. E. et al. Te NASA Twins Study: a multi-omic,
molecular, physiological, and behavioral analysis of a year-long human
spacefight. Science 364, eaau8650 (2019).
Victor Moreno et al，Adoptive cell therapy for solid tumors:Chimeric antigen receptor T cells and beyond，CurrentOpinion in Pharmacology 2021, 59:70–84
.Shimizu Y, Suzuki T, YoshikawaT, Endo I and Nakatsura T (2019) Next-Generation Cancer Immunotherapy TargetingGlypican-3. Front. Oncol. 9:248
DonghuaShi et al，ChimericAntigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced HepatocellularCarcinoma: Results of Phase I Trials，Clin Cancer Res .2020 Aug 1;26(15):3979-3989.
StevenC. Katz et al，HITM-SIR:phase Ib trial of intraarterial chimeric antigen receptor T-cell therapy andselective internal radiation therapy for CEA+ liver metastases，Cancer Gene Therapy https://doi.org/10.1038/s41417-019-0104-z
ChengchengZhang et al，Phase IEscalating-Dose Trial of CAR-T Therapy Targeting CEA+ Metastatic ColorectalCancers， Molecular Therapy Vol. 25 No 5 May 2017
ChristopherC. Kloss et al，Dominant-NegativeTGF-b Receptor Enhances PSMA-Targeted Human CAR T Cell Proliferation AndAugments Prostate Cancer Eradication，Molecular TherapyVol. 26 No 7 July 2018
YajunZhang et al，Phase Iclinical trial of EGFR‑specifcCAR‑T cells generated by thepiggyBac transposon system in advanced relapsed/refractory non‑small cell lung cancer patients，Journal of Cancer Researchand Clinical Oncology https://doi.org/10.1007/s00432-021-03613-7

YangLiu et al，Anti-EGFRchimeric antigen receptor-modified T cells in metastatic pancreatic carcinoma:A phase I clinical trial，Cytotherapy 22 (2020) 573-580