未来医学治疗手段将以细胞治疗为主

演讲实录：

我想跟各位聊聊未来的药物。在聊未来之前， 我想稍稍回顾一下过去。纵观医疗药物的历史， 我们对于疾病和药物治疗的观念 还停留在一个非常简单的模型上。事实上这个模型简单到可以用六个英语单词概括：Have disease（生病），Take pill（吃药），Kill something（杀死一些东西）。

这个简单的模型占据主导地位，原因显然是由于抗生素革命带来的。可能很少有人知道，我们前不久刚刚庆祝了抗生素进入美国一百周年。但你们一定知道，抗生素的引入简直是个重大变革。你拿到的化学制剂，不管是从自然提取的，还是从实验室人工合成的，服用之后它会遍布至你的全身，找到它的目标，然后锁定目标——一种微生物或者它的一部分——通过非常精巧和特别的手段，关闭目标的某一个功能。结果就是：当你感染了过去的不治之症——例如肺炎、梅毒、肺结核——变成可以治愈的疾病。如果你感染了肺炎，你可以服用青霉素，杀死微生物，治好疾病。

多么美妙的想法，钥匙、锁的比喻多么贴切，还有杀死一些东西的归纳，横扫了生物医学。这种转变是史无前例的。而过去100年间，我们一直不停的尝试复制这个模型 想要用到非感染导致的疾病上，像是糖尿病、高血压、心脏病之类的慢性病。有些管用，有些不行。让我来详细说明：现在如果把你体内所有可能的化学反应都列举出来，组成一个大集合，大部分人都会觉得至少得上百万种反应。我们假设是100万种。现在你会问，在所有药物的医学化学反应中，有多少部分是真正能够有效锁定的? 答案是250个。其他是未知的化学领域。换句话说，你体内只有0.025%的化学反应适用于现在的“钥匙和锁”的机制。如果你将人体生理学看成是一个巨大的全球电话网络，有着相互作用的节点和部分，那么我们所有的化学药物加起来也只是占据了 这个巨大网络的一个小小边角。我们现有的药物加起来就像是堪萨斯州州威奇托市的一个小小接线员，在笨拙地处理10条或15条电话线。

所以现在我们应该怎么办？我们是否能够重新组织现有的方式？事实上，我们发现自然界为我们提供了一个完全不一样的视角去看待疾病。跟“疾病，药物，靶点”模式不同。自然界是自下向上的，一层一层发展起来的，不是自上向下，而是自下而上。我们首先有了一些能够自我控制、半自主的单位，称为细胞。这些基本的单元结合在一起组成了器官，这些器官有机地组合在一起构成了人。这最终构造了这个丰富的生态系统。这个系统也是能够自我约束，是半自主的。

这种层次化的模式的好处在于，相对于自上向下的模式而言，它带给了我们一个完全不同的视角去看待疾病。拿癌症作为例子：自从1950年代以来，我们竭尽全力用“锁和钥匙”的模型去攻克癌症。我们用了大量的靶向疗法、放疗、化疗手段去杀死细胞，我们都知道这取得了一些效果。对于白血病这样的疾病有效。对于某些类型的乳腺癌有效，但是最终你走到了这条路的尽头。直到近10年前左右，我们开始考虑利用自身的免疫系统，毕竟癌细胞并不是长在真空里的。癌细胞确实是长在人体器官里的，你可以用器官自身的机制来防御。所以能够借用人类自身的免疫系统去攻击癌细胞。事实上这个思维转变诞生了 一些非常令人瞩目的新药物。

最后还有环境级别的问题，不是么？当我们改变环境的时候，没想过癌症的问题。但是让我来给你展示一个高度致癌物环境，称之为「囚禁」。你拿来孤独，你加上沮丧，再加上约束，都加上，放在一张白纸上卷起来，加上一种最为有效的神经刺激物——尼古丁，你把这种最容易成瘾的致癌成分放进来，你就有了一个容易引发癌症的环境。但是你也可以拥有抗癌症环境。可以尝试自己创造一个小环境，例如为了预防乳腺癌而改变荷尔蒙环境。我们正在尝试为其它癌症而改变新陈代谢环境。

或者像是抑郁这样的疾病。再次重申，自下向上地，从1960和1970年代开始，我们当时还是竭力地尝试去关闭神经细胞之间运行的分子，如血清素、多巴胺，尝试从这个角度治疗抑郁。一开始有一些进展，但是很快就走到了尽头。现在我们知道，更好的方式或许是改变组织的生理状况，也就是大脑的结构，改变大脑的结构和连接，而且理所当然的，我们注意到谈话疗法能够有效的做到这一点，并且后续的研究也表明 谈话疗法和药物质量的结合，要比单独使用任何一种方法都要更加有效。我们能否构想出一种能够改变抑郁的浸入式的环境？你能够完全隔绝抑郁发出的刺激信号吗？再次重申，需要顺着组织构成的层次自下向上地考虑。在这里最重要的事情，可能不是有药物本身，而是比喻的说法相比于现在的“杀死某些东西”，对于大量的慢性退行性疾病—— 肾衰竭、糖尿病、高血压、关节炎，或许我们要做的反而应该是“培养一些东西”。而这之中的关键，可能就是重塑我们的药物观。

这个想法，即感知认识上的转变，来自我10年前一次个人经历。大概10年前——我常年跑步——我在周六早上照常跑了一会儿，回来后从床上醒来时发现腿动不了了。我的右膝盖肿得厉害，而且能够听见骨头跟骨头摩擦的声音。做医生有一样好处，便是可以自己预约MRI扫描。第二周我做了MRI扫描，结果就像展示的那样，简单的说，骨头之间的半月型软骨层已经被彻底的磨掉了，骨头也受损了。

现在，如果你为我感到难过，那么让我来告诉你一些信息。如果给在做的所有人都做一次MRI，在座各位中60%以上的人会看到跟我一样的——骨头和软骨退化的迹象。70岁以上女性中有85%的人会出现中度或重度的软骨退化。在座的男性中有50%到60%已经出现了这种症状。所以这是非常常见的疾病。作为医生的第二个好处是，你可以自己给自己治病。所以大约10年前，我们开始着手把这些方法带到实验室。并且开始做一些简单的实验，呆板地想解决退化的问题。我们尝试了将一些化学成分 注入动物的关节囊，尝试逆转退化现象。经过了痛苦而漫长的尝试，结果简单概括就是——基本上没有任何效果。一点用都没有，什么都没发生。直到大概7年前，我们来了个澳大利亚研究生。澳洲人的优点就是，他们习惯把世界倒转来看。

这个名叫丹的学生跟我说， “或许这不是机能问题，或许也不是化学问题，或许是干细胞问题。”换句话说，他有两个假想：第一，假设真有这样的骨干细胞构造了整个脊椎骨架、骨头、软骨组织、以及骨架周边的支持物，就像是血液中的造血干细胞， 就像是神进系统中的神经干细胞。假设二，可能是因为骨干细胞的退化或失能，导致了关节炎这种常见的疾病。所以问题根源可能在于，我们一直在找治疗药物，但是实际上我们应该寻找的是这种细胞。于是我们换用了新模型，开始寻找这种骨干细胞。

长话短说，大概五年前我们终于找到了。它们存在于骨架内部。图上是原理图和真实的骨头白色的是骨头，你看到的红色管狀的，黄色的细胞都是由一个单独的干细胞生长而来的——软骨、骨组织都来自同一个干细胞，这些细胞太神奇了，它们有四个特点：第一，它们就存在于我们预期的位置。它们就存在于骨头表面之下，存在于软骨组织下面。你或许知道在生物学上，位置是很重要的，所以这些干细胞移动到了合适的位置方便生成骨和软骨。这是第一个特点。还有一个有意思的特点，你可以将这些细胞从脊椎动物骨架中分离出来，放在实验室的培养皿中，它们会拼命的构造软骨组织。要知道我们无论用多少钱和爱都没办法生成软骨。它们会拼命的构造软骨组织。它们通过构造软骨组织把自己卷起来。第三点，它们是我们见过的最神速的修补匠。这是一个老鼠的骨头，被我们掰断了，然后任由其自然恢复。骨干细胞出现，修复了骨头（黄色部分），修复了软骨（白色部分），基本上完好如初。所以基本上，如果你给这些细胞染上颜色，你就能够看到它们就像是某种细胞胶水，填充到骨折的地方，修复好，然后收工。现在，第四点也是最不好的，这些细胞的数量下降地出乎意料的快，随着你的年龄十倍或者十五倍的减少。

这里最重要的，是我们发现自己的观念转变了。我们一开始是为了寻找药物而努力 最后却发现了新的理论。从某个角度看，我们回到了一开始的想法上：细胞、组织、环境，现在我们从骨干细胞的角度出发，我们开始将关节炎当作是细胞疾病来看待。

接下来的问题就是，那么器官级别的呢？我们能在体外培育这样的器官么？我们能够在磨损的位置直接植入软骨么？还有更加有趣的，我们能否继续向上创造出适宜的环境？当然，我们都知道运动可以重塑骨骼，但是得了吧，没人愿意运动。所以你想过有一天，你能把骨头拆下来再装回去，这样你就可以重塑已经退化的软骨组织了？

最有意思、也是最重要的，这个模型能否更加广泛的在医疗界推广？重要的是，如我之前所言，不是杀死什么，而是培育什么，这进一步的引发了一系列有趣的问题，影响到我们未来对于药物观念。（未来）你的药物有没有可能不是药片而是细胞？我们如何培育这些细胞？我们如何阻止这些细胞的恶性增殖？我们已经听说了不受控的细胞增殖。我们能否在细胞中植入一些自杀基因来阻止它们的增长？未来你的药物有没有可能就是一个身体器官，在体外培育然后植入体内？这样能否阻止器官的老化？如果这些器官需要记忆呢？例如神经系统中的一些器官保存了记忆。我们怎么把这些记忆移植回来？我们能保存这些器官么？这些器官能否根据患者的不同而分别培育，然后再移植回去？最后可能是最令人困惑的，你的药物可以是环境么？治疗的环境能否 （像药物一样）申请专利？每个人类文化里都有巫师这样的角色，将环境视为治疗的药物。你能想象我们未来是那样的么？我们聊了很多模型，也是从模型开始说起的。让我在结束的时候再聊一聊如何构造模型。我们科学家就是做这个的。你知道，当建筑师建造一个模型，他（她）会尝试用微型图，向你展示想象的世界，但是当一个科学家构造模型的时候，他（她）给你展示的是世界的隐喻。他（她）尝试从新的角度看这个世界。前者是比例的变化，后者是观念的变化。

现在，抗生素创造了观念的变化，非常成功地改变了过去百年来我们对药物的看法。以前的看法是过度夸张和歪曲事实，但是未来我们需要新的模型，这是最重要的。

你知道的，现在有种论调很流行，说我们之所以在疾病的治疗上没有改革性的影响，是因为我们还没有找到足够强大的药物，这倒说对了一半。但是可能真正的原因是 我们对药物没有足够强大的思维模式。有一点是肯定的，有新的药物自然是令人喜悦的。但是可能当前最紧要的，还是这三个难以理解的” Ｍ ” 机制、模型、隐喻。

感谢大家。

提问环节：

提问一：我真的喜欢这种隐喻方法。它们怎么联系起来的？科技领域有很多的讨论 都提到了个体化医疗，说我们汇集所有的数据，然后未来的药物会基于你的基因组 和所处环境量身定做，这种说法跟你提到的模型是契合的吗？

演讲者：这个问题很有意思。我们已经从基因角度考虑个体化医疗有一段时间了。那是因为基因本身就是主流的隐喻，同样也是这个词，在今天的医疗界，我们认为基因组会主导个体化医疗的进展。但是显然的，基因组这个概念只是这个链条最基础的部分。这个链条最开始真正有组织的单元是“细胞”。所以如果我们真的要开始个体化医疗了，我们需要考虑的是个性化的” 细胞疗法 “，然后是个性化的组织和器官疗法，最后的最后是个性化的 浸入式的环境疗法。我觉得現在每个阶段…你知道 用一个比喻可以形容——“龟速”。也因如此，才可以做到医疗个性化。提问二：所以当你说未来的药物是细胞而不是药物的时候，你说的是有可能是自己的细胞？

演讲者：绝对地。 

提问二：转换成干细胞，可能还会跟各种药物或者别的东西做测试，然后准备好。

演讲者：这不是可能。我们现在就在做，这是正在发生的事情。实际上，我们正在慢慢取得进展，并没有脱离基因组，而是跟基因组结合。我们称之为多层级、半自动、自制系统，像是细胞、器官、环境。

提问二：非常感谢。

演讲者：很荣幸。谢谢。

本期讲者Siddhartha Mukherjee是一名癌症医生，同时也是一名作家。