静脉回输后的干细胞都去哪儿了？它们凭啥能“对症”起效？

首先我们得明确：与一般化学合成的药物不同，干细胞（MSC）本质是“活”的。

这种具有生命的功能单位，并不像化学药物一样生来就有明确的“目标靶点”，事实上，MSC在应对不同疾病的时候，都是凭借自身特性在做主动迁移。

可是人体结构那么复杂，经静脉回输被注入血液循环中的MSC，能够找到正确的道路吗？让我们跟随MSC的脚步，看看它们到底落地何处。

我们先来看《NUCLEAR MEDICINE AND BIOLOGY》上一则文章[1]，研究人员通过给MSC打上“标记”，追踪它们在晚期肝硬化患者（伴有脾肿大）体内的活性分布，以确定MSC的“回输行动路径”。

△研究评估了4名肝硬化晚期患者经外周注入后MSC在体内的分布

不出所料，经静脉回输的MSC会率先在肺部聚集，待到2小时后，它们的踪迹才能在肝脏及脾脏中被捕捉。但这种情况并非一成不变。研究人员观测到，MSC会逐渐逃离肺部，迁移到肝脏及脾脏中。到第10天的时候，肺、肝和脾的残留活性对比已经发生了完全逆转。

△实验用 (111) In-oxine 标记 MSCs ，以此跟踪MSCs在体内的分布

以Patient 1为例，他的肺部MSC残留活性在10天中从33.5%下降到了2.0%，而肝脏部位的残留活性从2.8%提到至13.5%，脾脏部位的更是从2.0%提高至30.1%。

以上说明：MSC回输是一个循序渐进的“动态”过程，MSC在经静脉回输后，会先去往我们的肺部，紧接着它们顺着血液流向，逐渐向肝和脾转移。

不光如此，我们还可以发现，经静脉回输的MSC会主动聚集到晚期肝硬化患者急需改善的肝脏与脾脏，这是巧合，亦或是MSC的固定行动路线？

一篇发布于国际期刊《International Immunopharmacology》（影响因子：4.932）的文章[2]也许能给我们答案。

△研究中利用 CM-Dil 标记的 UC-MSC 治疗了 T2DM 小鼠

这一次，研究人员就2型糖尿病（T2DM）小鼠探究人脐带来源间充质干细胞（UC-MSC）的回输去向，不同的地方在于，他们还新增了一个正常小鼠的对照组。

在经过大量人脐带MSC回输后，MSC初期的行动路径也确实符合之前结论，它们会先来到小鼠肺部，然后逐渐经血管来到血流丰富的脾与肝。但与正常小鼠不同的是，T2DM小鼠体内会有一定数量的UC-MSC归巢于的胰岛，也就是体内受损部位。

这些归巢于胰岛的UC-MSC发挥了不俗的效用。研究者可以清楚地看到，在显微镜下T2DM小鼠胰岛、肝脏、脂肪和肌肉中的M2巨噬细胞数量显著增加，这些巨噬细胞可以减轻病鼠的胰岛素抵抗，降低血糖。

△UC-MSCs输注可诱导胰岛中M2巨噬细胞的增加，Fizz1+（绿色）

这项实验给MSC进入体内路径再添证据的同时，也证实了MSC会自动归巢于机体的受损部位，它就像自带GPS导航，能够自动去往它该去的地方。

而这都得归功于干细胞的“归巢效应”，让MSC可以无需指挥，就自动奔赴“战场”。

作为干细胞最重要的三大机制之一，所谓干细胞归巢，简单理解就是：干细胞能凭各种信号分子找到机体“病灶”，并优先修复受损部位。

这个机制频繁地在各类文献、医学新闻中露脸，却鲜有文章会具体解释干细胞实现归巢的过程，这样的“一笔带过”也间接导致，对大众而言，归巢一直是个神奇的概念。

事实上，早就有科学家对归巢过程做了较为完整的还原，他们甚至根据输注方式的差异，将归巢分为非系统性归巢及系统性归巢[3]两类。

首先说非系统性归巢，一般指在局部注射时发生的归巢，当干细胞被定点移植到目标部位，干细胞会通过趋化因子浓度梯度被引导至受损部位，完成“归巢”过程。

而“系统性归巢”相较而言更为繁复，描述的是当干细胞被给予或内源性募集到血液循环中，经历5个步骤（如下图）后迁移至损伤部位的过程。

△促进干细胞系统性归巢每一步的分子机制概述

我们来捋一捋全过程：起因在于MSC上有一种名叫CD44的表面标记物，当其被注入血液循环中时，CD44会被内皮细胞表达的选择素（P-selectin）所束缚，导致干细胞只能沿着脉管系统壁滚动。

接下来就轮到G蛋白偶联趋化因子受体登场了，它的作用在于：能响应机体中的炎症信号，激活间充质干细胞表达 VLA-4，促进干细胞向受损部位迁移，这相当于给“归巢”踩上了油门。可是光加速没有终点也不行，干细胞该如何确定自己的目的地？

2018年，国际顶级期刊《Nature》（影响因子：49.962）以封面的形式发表了干细胞“归巢”的全过程[4]，其中提到了一群“引导细胞”，它是巨噬细胞的一种亚型，带有血管细胞黏附分子VCAM-1。在归巢过程中，它会站在血液“路口”巡逻，与经过的干细胞上的“VLA-4”（α4(itga4)和β1(itgb1)亚基组成）进行结合，扣住干细胞，使它”知晓“这才是自己该去的地方。

△中国科学院在国际上首次高清揭秘干细胞在体内归巢全过程

此时，有了目标的干细胞会分泌基质金属蛋白酶 (MMP) 撕开内皮基底膜，好让自己能够穿过内皮细胞层和基底膜。最终，根据损伤组织释放的趋化信号（如生长因子血小板衍生生长因子-AB 、胰岛素样生长因子 (IGF)-1），使干细胞能精准到达脏器、骨髓等机体受损部位，并发挥功效。

在这种“归巢效应”的加持之下，无论是肾脏、心脏、肝脏甚至于脑部出现问题，干细胞都可以通过静脉回输被输送至受损部位，发挥其修复再生的积极作用。

目前，再生医学界还在尝试通过基因修饰、细胞表面工程、放射治疗技术等来提高干细胞的归巢效率。相信随着各项技术的完善，干细胞治疗技术在今后也将越发准确而有效。