全球间充质干细胞临床试验数据解析

图1：在知网上搜索“干细胞”，间充质干细胞相关关键词占比32%

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纵观全球间充质干细胞临床试验

• 1期临床试验重点考察「安全性」
• 2期临床试验初步考察「有效性」
• 3期临床试验全面考察「有效性」

图2：每年新增临床试验，按阶段分类

上图2.是全球MSCs临床试验的情况。A图反映总量，B图反映各个阶段临床试验的趋势。

目前，完成3期临床试验有 3 种MSCs产品：Mesoblast（已经提交上市申请，尚未获批）、Alofisel（已在欧盟获批上市销售）、Stemirac。

图3：每年新增临床试验，按自体/异体来源分类

图4：不同来源MSCs临床试验趋势

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间充质干细胞来源分析

图5：不同来源的MSCs临床试验情况

图6：不同来源MSCs临床试验的专利化程度

图6.反映了MSCs临床试验中企业的参与情况，有24%的临床试验拥有专利专利细胞产品。按其比例排序，胎盘>脂肪>骨髓>脐带>其他。

这可能反映了胎盘和脂肪中的MSCs来源更复杂，制备技术更多样化，相对容易形成专利技术。

在注册的MSCs临床试验，总共82家公司参与。有3家开展的临床试验就占比30%，他们分别使用不同组织来源的MSCs产品：Mesoblast（骨髓）、Anterogen（脂肪）和Medipost（脐带血）。

从国家来区分，中国占22%，MSCs临床研究最多，美国其次，占19%、韩国、西班牙和伊朗紧随其后，欧盟加起来大概占17%。

你没看错，在这张图上并没有干细胞研发强国日本（大概是因为日本以iPSC开发为主）。

在2005 – 2017年间，日本只开展了6项MSCs临床试验，其中4项使用了脂肪MSCs，4项治疗肝脏疾病，迄今没有一项进入3期临床试验的项目。

Maciej Kabat等人将临床试验适应症分为14类，无法分类或数量太少归为其他。其中，在注册的适应症中，神经系统疾病（17%）和骨关节疾病（15%）最多，其次是心脏疾病（8.8%）和GVHD（8.3%），后两者的3期临床试验占比更高。

剩下的适应症大致分为：

• 占比5%左右：糖尿病、炎性肠病、骨科、肝脏、肺部疾病；
• 占比3%左右：肌肉、生殖、皮肤疾病；
• 占比更低：败血症、癌症、血液、肾脏疾病。

研究者还统计了某些疾病的患病率及其给美国社会带来的经济负担，并和相应的研究数量进行了对比。其中，糖尿病、关节炎、阿尔茨海默症和心脏病等疾病排在前列。

从研究数量与患病率的对应相关性来看，GVHD研究最多，肌萎缩侧索硬化症次之。对应相关性偏少的适应症有：败血症、阿尔茨海默症、糖尿病、心脏病和关节炎。

关于关节炎、心脏病和糖尿病的注册MSCs临床试验的绝对数量排在第1、第2.和第5位，但患病率却大大高于其他疾病，这是其对应相关性偏少的原因。而败血症则可能是现有治疗手段能解决问题，由于市场份额小，因此研究少。

在914项临床试验中，只有84%能明确给药途径。在目前已知的8种给药途径中，主要通过循环系统给药（其中静脉输注占43%，动脉输注占5%）。静脉输注由于操作简便、侵袭性小、可重复性强，所以治疗中最常使用。此外，有36项试验（4.6%）进行了两种以上的给药途径。

有多项临床试验使用了生物材料或基质来递送MSCs，在图中以“植入”代表其给药方式。3期临床试验占比最高的给药途径分别是静脉给药、骨内给药（骨髓腔内）、心内注射给药。

静脉输注的给药方式使用频率最高，但某些疾病有自己独特的给药方式。比如关节的关节腔内注射，心脏的心肌注射，肌肉的肌内注射。值得注意的是，在神经疾病的给药方式中，静脉输注的使用频率依然超过了鞘内输注，可能是出于安全考虑。

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小结和展望

• 不同组织来源MSCs的异质性
• 不同的细胞制备工艺流程
• 不同的传代次数（这里用“倍增次数”表述更合适）
• 不同的给药途径
• 不同的剂量范围
• 不同的疾病差异

其中,有些因素可以通过制定标准化来改善。标准化产品，这涉及到细胞行业的痛点。

目前，MSCs临床试验的主要治疗目标达成率低。研究者建议，在早期研究中就同时开展有效性的剂量研究，探索最低有效剂量。静脉输注后，MSCs会在很短时间被免疫系统清除。研究者建议：以最低有效剂量，间隔一段时间重复注射，强化短期效应，改善人体免疫微环境。

此外，研究者认为一些新技术会带来积极的改变。譬如封装MSCs，可以避免细胞间接触，明确为旁分泌机制发挥作用，且有利于慢性疾病治疗。

• 低剂量组 ~75X10*6/人/次
• 中剂量组 ~150X10*6/人/次
• 高剂量组 ~300X10*6/人/次