全球73项临床证实：间充质干细胞疗法有望改变肝病治疗格局

2025 年 1 月 6 日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院全球健康中心和中国台湾省台北医学大学医学科技学院的团队在行业期刊Stem Cell Res Ther上在线发表了题为Mesenchymal stem cell therapy as a game-changer in liver diseases: review of current clinical trials（间充质干细胞疗法有望改变肝病治疗格局：当前临床试验回顾）的综述报告。

文献：Huang, WC., Li, YC., Chen, PX. et al. Mesenchymal stem cell therapy as a game-changer in liver diseases: review of current clinical trials. Stem Cell Res Ther 16, 3 (2025).

MSCs 在治疗肝病方面的潜力

MSC 因其独特的生物学特性而成为治疗肝病的一种有前途的治疗选择，包括其能够分化成各种细胞类型、调节免疫反应和促进组织修复。MSC 是多能基质细胞，可从多种组织中分离，包括骨髓 (BM)、脂肪组织 (Ad) 和脐带 (UC) 等出生相关组织。它们在肝病中的治疗潜力在于它们能够治疗多种病理过程，包括炎症、纤维化和肝细胞丢失，这些是许多肝脏疾病进展的关键。

图1：间充质干细胞 (MSC) 对淋巴细胞和髓细胞的免疫调节机制，以及它们在抗纤维化作用、肝再生和肝脏转分化中的作用。

MSCs 在肝病中发挥治疗作用的关键机制之一是通过免疫调节（图 1）。慢性肝病通常以过度和持续的炎症为特征，而 MSCs 具有强大的免疫调节特性。这些作用主要由生物活性分子的分泌介导，包括抗炎细胞因子和生长因子。

除了免疫调节和抗纤维化作用外，MSC 还有促进肝脏再生的潜力（图 1）。MSC 在某些条件下可以分化为肝细胞样细胞，为替代受损或丢失的肝细胞提供新的功能性肝细胞来源。

全球73项临床试验涉及 MSC 治疗肝脏疾病的临床研究

在该综述中，研究人员分析考虑了影响治疗结果的关键因素，包括 MSC 的来源和给药途径。这种综合方法可以更细致地了解当前的 MSC 疗法，并确定了这一有前景的肝病治疗领域未来研究和开发的领域。

截至 2024 年 8 月，NIH 临床试验数据库 ( https://ClinicalTrials.gov/ ) 上共注册了 73 项涉及 MSC 治疗肝脏疾病的临床研究。这些试验主要关注终末期肝病或肝硬化（31 项试验）和肝功能衰竭或失代偿（34 项试验），针对其他肝病的试验较少，包括移植并发症（5 项试验），以及针对自身免疫性肝炎、威尔逊氏病和胆道闭锁的单项试验（图 2）。

图2：使用人类 MSC 治疗肝病的临床试验分布。截至 2024 年 8 月，治疗各种肝病的 MSC 临床试验数量来自 NIH 临床试验网站 ( https://ClinicalTrials.gov/ )

这些研究中使用的 MSC 来源多种多样。最常见的来源是 UCMSC（35 项试验），其中包括一项外泌体试验，以及 BMMSC（24 项试验），其中包括一项使用 BMMSC 衍生的肝细胞的试验。此外，有两项试验同时使用了 UCMSC 和 BMMSC。2 项试验使用了 AdMSC，而 1 项试验分别使用了皮肤组织 MSC 和月经血 MSC。七项试验涉及未指定供体或组织来源的 MSC，其中 2 项试验探索了 MSC 衍生的细胞外囊泡 (EV)。一项试验使用来自未指定组织来源的自体 MSC 衍生的肝细胞祖细胞。在 37 项 UCMSC 试验中，所有试验都被视为同种异体。10 项试验使用了同种异体 BMMSC，而 1 项试验分别使用了同种异体 AdMSC 和皮肤组织 MSC。 19 项试验采用了自体 MSC，主要来自 BMMSC（16 项试验），其中一项试验使用自体 AdMSC，另一项试验使用自体月经血 MSC。

这些临床试验其中包括 16 项 1 期试验、28 项 1/2 期合并试验、15 项 2 期试验、1 项 2/3 期合并试验、2 项 3 期试验和 1 项 4 期试验；10 项试验未指定。这些阶段涉及的参与者数量相当多，总计 6,013 人，其中 1 期试验 261 人，1/2 期合并试验 2,121 人，2 期试验 1,673 人，2/3 期合并试验 66 人，3 期试验 730 人，4 期试验 5 人；1,157 名参与者未指定。这些试验凸显了人们对 MSCs 免疫调节和再生潜力的浓厚兴趣，尤其是在使用同种异体来源方面。

MSCs治疗特定慢性肝病

临床试验正在探索 MSC 疗法在治疗各种慢性肝病（包括威尔逊氏病、自身免疫性肝炎和胆道闭锁）方面的潜力，并针对每种情况制定具体的给药策略。

对于患有威尔逊氏病相关肝损伤或肝硬化的患者，从健康供体 BM 中提取的 MSCs 以每公斤体重 100 万个细胞的剂量输注到患者体内，其中 5000 万个细胞通过肝动脉输送，其余细胞通过外周静脉输送。这种方法旨在促进肝脏再生，从而减少纤维化，减少对螯合剂的需求，并可能延缓或避免肝移植。

自身免疫性肝炎是一种免疫介导的肝病，传统上用皮质类固醇和/或免疫抑制剂治疗，一项临床试验正在对 UCMSCs 进行治疗。参与者被随机分配接受常规治疗联合 UCMSC 输注（每四周静脉注射 100 万个细胞/公斤体重，共 12 周），或常规治疗联合安慰剂。这些试验展示了 MSC 疗法的范围，通过特定的剂量和给药策略，可以解决慢性肝病的复杂挑战，提供新的再生治疗选择。

MSC治疗终末期肝病（肝硬化）

肝硬化是一种严重的疾病，由酒精或其他毒素、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、代谢性疾病和某些药物等引起的长期肝损伤导致。这种损伤会导致进行性瘢痕形成，逐渐取代正常肝细胞，导致实质结构扭曲和再生结节形成。肝硬化是肝纤维化的晚期阶段，通常会发展为肝功能衰竭。

目前，肝移植是治疗肝硬化的少数有效方法之一，但它面临着重大挑战，包括供体短缺、手术并发症、移植排斥和高成本。为了应对这些挑战，MSC 疗法已成为一种可选的治疗方法。目前有 31 项临床试验研究 MSC 治疗肝硬化。

一项试验涉及自体 AdMSC 治疗丙型肝炎病毒 (HCV) 相关肝硬化，其中通过外周静脉注射每公斤一百万个细胞，并将每公斤三百万个细胞注入右肝动脉。另一项试验探索了同种异体 BMMSC 疗法治疗乙肝病毒 (HBV) 相关肝硬化，通过门静脉或肝动脉输送细胞，同时进行标准抗病毒治疗。第三项试验涉及静脉输注同种异体 BMMSC，用于治疗原发性胆汁性胆管炎，这是一种胆道特异性炎症性疾病，会导致肝硬化并最终导致肝衰竭。

MSC 治疗肝功能衰竭（肝功能失代偿）

肝硬化患者的主要死因是急性慢性肝衰竭 (ACLF)，这是一种死亡率很高的综合征。目前，肝移植是治疗 ACLF 或失代偿性肝病的唯一有效方法，但捐赠器官的可用性严重有限。其他治疗方法，包括人工肝支持系统，并未显示出存活率的改善。ACLF 的特点是全身炎症状态增加，加上肝脏再生受损，导致多器官衰竭。MSC 疗法是一种有前途的治疗 ACLF 以及慢性或急性肝衰竭的策略，因为这些细胞具有免疫调节和再生特性。迄今为止，已有 34 项临床试验正在研究基于 MSC 的疗法，其中两项利用无细胞产品，用于治疗肝功能衰竭或肝失代偿。其中五项试验涉及自体 BMMSC 输注。

MSC 治疗肝移植并发症

肝移植用于恢复终末期肝病或肝功能衰竭的肝功能；然而，其并发症往往会导致死亡。迄今为止，已进行了五项基于同种异体 MSC 的试验，其中两项使用 BMMSC，两项使用 UCMSC，一项使用 EV，以治疗或预防与肝移植相关的并发症。

总体而言，五项同种异体 MSC 的试验（包括两项 BMMSC、两项 UCMSC 和一项 EV 试验）针对肝移植并发症。此外，在另一个平台 chictr.org.tw 上注册为 ChiCTR2000037732 的临床试验的结果表明，同种异体 UCMSC 在预防 ABO 不相容肝移植中抗体介导的排斥反应方面与利妥昔单抗治疗相当。这些研究评估了免疫调节特性、安全性和移植物耐受性。

总之，在这项研究中，研究回顾了目前 MSC 疗法治疗各种肝病的临床试验。慢性肝病经常发展为肝硬化和肝功能衰竭，而治疗选择有限。MSC 具有免疫调节和再生特性，以及其转分化为肝细胞的能力，可提供有希望的替代方案。根据目前的临床试验，UCMSC 是最常用的来源，可提供现成的解决方案。自体 MSC 衍生的肝细胞专门针对肝硬化，而同种异体来源则用于解决肝移植并发症。目前的临床结果表明 MSC 疗法既安全又有效。然而，需要进一步的大规模研究来证实其更广泛的应用。