干细胞给药途径之间有何差异？为什么静脉回输最受青睐？

1656年3月16日，年轻的英国科学家克里斯托弗·雷恩用尖刀划开了一只小狗的静脉，随后，一根连接着动物膀胱的鹅毛管穿过伤口，随着雷恩轻轻地挤压，膀胱内盛满的鸦片酊剂被缓缓注入小狗体内。

这便是史上第一次静脉注射。尽管鹅毛管的直径比现代针头粗了10倍不止，但效果依旧斐然，它向世人证明：注射管用且见效更快，也就此拉开了注射治疗的历史帷幕。

△克里斯托弗·雷恩爵士（1632 - 1723年) 天文学家、数学家和建筑师

如今300多年过去，“注射”已经是再日常不过的药物递送手段——我们可以往身体输送生理盐水、疫苗、肾上腺素防治疾病，甚至连前沿干细胞科技在很多时候采用的也是这种方式。

不过让人疑惑的是，干细胞的注射途径在各大实验中不尽相同。据《Stem Cells Translational Medicine》（影响因子：6）上一篇统计2014年-2018年间充质干细胞临床试验[1]的文章提到：在914项研究中，明确提到的干细胞递送方式有8种（如下图）。按照具体类型又可分为：全身输注与局部输注。

△全身输注包括：IV静脉输注和IA动脉注射；局部输注包括：IT鞘内注射/蛛网膜下腔注射

，IAT关节腔内注射，IC心内注射，IM肌肉注射，IO骨髓腔注射，Implant植入

其中，最为人瞩目的，莫过于静脉（IV）输注的使用量一骑绝尘，达到总量的43%，为什么静脉输注如此受青睐？全身输注与局部输注有什么区别？我们接着来看。

继细胞质量，回输数量，冻存方式之后，递送途径其实也是影响干细胞疗效的重要一环，关乎其进入体后的行为、起效时间及存活率等等，而之所以静脉（IV）输注最受青睐，首先离不开“安全”二字。

2023年，美国骨科和再生医学基金会对过往70项采用IV输注间充质干细胞（MSC）的研究进行了回顾，他们发现：在这数千次IV输注中，几乎没有报告与其使用相关的严重不良事件，并得出结论：正确地进行IV输注干细胞于患者而言是安全的^[2]。

△论文“已发表文献综述证实静脉输注间充质干细胞的安全性”

这样的结果科学家其实早有预见，毕竟相较一些动辄手术的输注法，只需扎破静脉的IV输注本就是公认的侵入性最小，可重复性最强的递送方式。

其次，IV输注后干细胞的存活率较高，《EXPERT OPINION ON BIOLOGICAL THERAPY》期刊曾指出：全身输注能模拟自然细胞的运输过程，回输的细胞通常能够靠近氧气和营养丰富的血管，提高干细胞在体内的存活概率[3]。

不过说到全身输注，也有人会有疑问：人体结构何其精巧复杂，经过全身输注后干细胞真的能抵达受损部位吗？

——当然可以，因为干细胞自带一套GPS定位系统，也就是医学专业术语所说的“系统性归巢效应”。

△促进干细胞系统性归巢每一步的分子机制概述

具体而言，人体受伤或爆发炎症的部位会释放一种信号，而接受到该信号的G蛋白偶联趋化因子受体会激活干细胞表达VLA-4，促进干细胞向受损部位迁移。

与此同时，目标地也会派出“引导分子”VCAM-1在门口站岗，每当干细胞经过，VCAM-1就会“扣住”干细胞表达的VLA-4，指引它们前往目标位置（如心肌梗死区域、关节炎症部位等等）[4]。

△中国科学院在《Nature》上高清揭秘干细胞在体内归巢全过程

这个目标位置可以不唯一。比如身体出现衰老、炎症这类全身性问题，或身体存在不止一处损伤时，可能会有多个部位同时释放着信号，此时，经过IV回输的干细胞会循着这些信号奔赴不同“战场”，对多处损伤产生增益作用。

所以总结来看，安全指数高、可重复性强、细胞存活率高，能准确奔赴全身受损部位——这些优势让静脉回输在一众回输法中脱颖而出，常用于神经系统疾病、移植物抗宿主病、肺病、炎症性肠病、肝脏疾病、糖尿病、皮肤疾病和肾脏疾病，是最为常见的回输方法。

当然，除了静脉回输，关节腔（IAT）注射，心内（IC）注射等局部注射也在表格中占据了不少的分量，它们又有什么特点呢？

局部注射，是一种直接将干细胞递送到患病组织或靶器官(如鞘内、关节内或动脉流入的靶器官)的输注方式。它的优势非常明显——相较于要长途奔袭前往病灶的静脉输注，局部输注后的干细胞离“罗马”只有临门一脚，随着趋化因子浓度梯度（非系统性归巢）的“导航”，很快，它们就会被移动到受损部位发挥作用。

△非系统性归巢与系统性归巢对比

直达病灶，针对性强——拥有这些优势的局部输注在一些目标明确的试验中被广泛使用。比如我国研究者曾检索2022年9月之前PubMed、Web of Science等国外数据库，及中国知网（CNKI）等中文数据库中“利用干细胞治疗膝骨关节炎”的研究，经过筛选（除去动物实验、数据不足等研究）后共有16项研究入选，所用注射方式均为关节腔（IAT）注射^[5]。

值得一提的是：在接受治疗的875名患者中，研究者发现，关节腔输注脐带MSC能缓解膝关节疼痛、改善膝关节功能、减少患者创伤，且没有严重不良反应事件发生。

△这项涵盖875名患者的荟萃分析显示，关节腔注射干细胞对于膝骨关节炎患者安全有效

既然如此，为何局部输注没有越过IV输注成为常用榜单的第一名呢？

这其实与多个因素有关，首先很多患者要应对的并不是单一问题，比如体内同时存在组织损伤与炎症时，擅于1V1的局部输注就可能不是递送干细胞的最佳方式。

其次，局部输注的侵入性略高于静脉输注。比如肌肉注射，这种方式常伴随疼痛，而注射后若护理不当伤口可能继发感染。此外，反复使用肌肉注射也有导致肌肉局部硬结或局灶性肌病的风险。

而在脑部和心脏问题中，为了将干细胞直接递送到这种较为深层的组织当中，患者通常要经历一场侵入性手术，而递送针头或导管也有可能会对心脏或大脑组织造成机械性损伤。

这些损伤还联系着“冲刷”效应，特别是心肌内注射（心外膜或心内膜），当细胞以液体介质注入心肌时，它们可能会通过比细胞直径大得多的针迹空隙“溜走”。更重要的是，心脏是一个会自动收缩的泵，周围心肌细胞的跳动会给予移植细胞们额外的压力，这也有概率导致干细胞从血管、淋巴管“出逃”[6]。

除此以外，回输后干细胞存活率也受病灶部位氧气或营养是否充足，微环境是否恶劣影响。

因此，局部输注可能不适用于所有情况，而鉴于目前两类输注的优缺点，通常来说，全身注射（静脉输注）更适合治疗涉及全身性疾病或多个部位的损伤，而局部注射更适用于单个和特定损伤，并需考虑损伤环境。

不过值得期待的是，随着干细胞研究的日益深入，科学界也在尝试提高干细胞输注后的归巢效率，比如磁引导、基因改造、细胞表面工程、靶组织修饰，以及体外培养激活等[7]。我们也相信随着各类技术的成熟，干细胞疗法将能更高效而准确对抗疾病、延缓衰老，为全人类带去福音。

不过，除开以上出没于各大文献里的“常规军”，网络上还流传着口服法与能作用全身的肌肉注射，它们靠谱吗？

先谈口服干细胞，可以肯定地说，口服不可能递送真正的干细胞。

因为干细胞是一种“活细胞”药物，其主要功效也多源自于其“活着”的时候。而在经历口服以后，干细胞会顺着食道来到胃、小肠等器官里，其中的环境非常严苛——包含着胃酸（PH2-3）、蛋白酶等消化液，干细胞要在这种环境里保持活性并顺利进入血液循环的可能性几乎为0，通常而言，它们都会被分解失活，不再发挥作用。

因此，网上宣传的“能够口服的干细胞”，多半是干细胞概念中的其他成分，而不会是活体干细胞。

再谈作用于全身的肌肉注射，其传递的概念与前文肌肉内注射有所不同，表达的是干细胞被注射到肌肉后，能经皮下结缔组织进入毛细血管，再去往全身血液循环。整个过程类似于臀部注射，也属于全身输注的范畴。

这个思路看似很合理，却忽略了干细胞的尺寸。作为微观世界里的“大个子”，干细胞基本无法穿越细密的毛细血管。这一点，在现有的临床研究中也有体现——肌肉注射的干细胞大多都会驻留在肌肉里，只剩其分泌的一些营养因子能进入血液循环。

所以结合来看，肌肉注射只适用于局部损伤（如肌肉相关适应症）。而应对全身性疾病或多处损伤时，效果较差。

这些网传递送途径的“翻车”也告诫我们，面对新兴科技，需要仔细甄别其真实性，且勿听信未经研究证实的疗法。好消息是，目前国家也在不断完善干细胞质量管控体系，随着市场越发规模化、标准化，相信这些不科学的技术及错误认知都会不复存在。