干细胞在肺纤维化的临床应用

肺纤维化（pulmonary fibrosis,PF）又称间质性肺疾病,是一类预后极差、严重影响患者生存质量的疾病，其病理特点为肺部炎症导致肺泡持续性损伤及细胞外基质的反复破坏、修复、重建和过度沉积。肺部正常组织被过度增生的纤维组织取代的过程。像下图所示，左边是正常的肺，右边是发生纤维化的肺。右边像疤痕的组织，就是发生了纤维化的肺组织。

当组织器官受到损伤时，人体会启动修复机制。受损组织自我修复是一个基本的生物机制，能使损伤后受损或死亡或的细胞被新生细胞替换，这个过程对生物的生存至关重要。然而，如果修复过程出现异常，就可能会发展为永久性的纤维化“疤痕”。

组织器官损伤后伤口愈合的过程可以分为4期：

起始阶段：止血期

第二阶段：炎症期

第三阶段：肉芽形成/增殖期

第四阶段：重塑/成熟期

举个例子：肺部发生损伤后，就会派出使者炎症介质去请救兵。

首先来支援的就是血小板。血小板就像抗击洪水的解放军战士，手拉手靠自己的身躯堵住血流，起到止血的作用。这就是止血期。

接着来支援的是白细胞，白细胞的主要成员是中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞。他们能够清除损伤部位的坏死细胞，同时清除入侵的微生物。这就是炎症期。

来支援的白细胞同时还会分泌促纤维化细胞因子，例如 IL-1、 TNF等。促纤维化细胞因子会促进驻留在本地24小时待命的成纤维细胞和赶来支援的纤维细胞增殖并分化为成肌纤维细胞；成肌纤维细胞会在破损的地方搭建网状支架，细胞才能在这上面进行修补。这些网状支架就是一些纤维结缔组织，被称为细胞外基质。这个过程就是肉芽形成/增殖期。

这些是驻留在本地24小时待命的维修工，成纤维细胞。血管里流动的是血细胞，主要是白细胞、红细胞、血小板。

血小板手拉手堵住伤口。白色的成纤维细胞细胞转变为红色的成肌纤维细胞。释放细胞外基质，搭建纤维网状支架。内皮细胞分裂再生，细胞外基质、成肌纤维细胞消退，修复完成。

而异常的修复过程是因为成肌纤维细胞持续存在，细胞外基质沉积。异常的纤维组织结构导致肺泡毛细血管间隙增厚，氧气、二氧化碳的通行受阻，气体交换功能出现障碍。这就是肺部纤维化的过程。

轻度肺纤维化患者剧烈运动时可发生呼吸困难，常被忽视或者误诊。随病情的进一步加重，静止状态下还可表现为呼吸困难甚至可进行性呼吸困难伴干咳、无力等。还有半数以上肺纤维化患者表现为杵状指，紫绀等。

肺纤维化得不到有效的治疗，可使正常肺组织结构改变、功能渐失、无气体交换功能纤维化组织代替肺泡，继而使氧气无法正常地进入血液循环，造成呼吸不畅、缺氧、酸中毒等一系列问题，甚至失去了最基本劳动力，仅能依靠呼吸机维持生命，并最终可能因呼吸衰竭致死。

目前，肺纤维化的主要治疗手段包括氧气疗法，肺部康复训练，肺移植，以及药物治疗。在这些方法中，效果较为显着的有肺移植与药物治疗两种，但是肺移植受肺源与手术条件以及治疗费用等因素的限制，目前药物治疗效果较为有限，不良反应也较为常见。

目前市场上针对性治疗特发性肺纤维化药物有两款，分别是吡非尼酮和尼达尼布。这两种药物都得到了临床试验的批准，显示用力肺活量(FVC)下降率的改善。FVC在6个月内的下降是IPF疾病进展的最有力指标。但它们也存在较严重的不良反应，特别在胃肠道方面，有20%以上使用者因此而停药。

所以，肺纤维化仍是一个巨大且急需被满足的临床需求。

干细胞治疗肺纤维化的原理主要是通过干细胞的多向分化和免疫调节等作用，促进肺部组织修复和再生，减轻炎症反应，改善肺功能。

具体而言，干细胞可分化成多种类型的细胞，其中肺泡上皮细胞和平滑肌细胞能够修复受损肺部组织并重构肺部结构。另外，干细胞能分泌各种生长因子，细胞因子等来促进肺部血管新生，逆转纤维化。同时干细胞具有免疫调节作用可调控免疫系统功能、缓解炎症反应、减少肺部组织病理损伤。

2022年5月，意大利布雷西亚研究中心(CREM)的科研团队在《干细胞转化医学杂志》发布了一项研究。首次向人们展示了从人胎盘羊膜收集的间充质干细胞可以减缓肺纤维化的进展。这项研究有望为这种致命疾病带来新的治疗方法。

2020年新冠期间，陕西省细胞组织库与交大一附院形成专家组，先后7次、向武汉输送干细胞制品77人份，用于危重症新冠肺炎患者的救治，有效降低新冠病毒在患者体内引发的剧烈炎症反应，减少肺损伤、改善肺功能，对肺部进行保护和修复，对减轻患者的肺纤维化具有积极作用。30余位患者经治疗后在临床表现、呼吸功能、纤维化改善等方面均实现好转。

2019年，《干细胞转化医学杂志》杂志报道了人体内高剂量干细胞治疗特发性肺纤维化伴肺功能快速下降的临床研究结果。20名受试者被随机分为两组，分别为间充质干细胞治疗组和安慰剂组。肺功能指标的分析显示，间充质干细胞具有一定的治疗效果，遏制了肺纤维化的快速发展，安全性评估未发现治疗相关的显著不良反应事件，证明了干细胞治疗的有效性和安全性。

2018年，国内某医院报道了利用间充质干细胞(UC-MSC)治疗放射性肺纤维化的观察结果。入组病人8例，通过支气管镜对肺纤维化病灶部位灌洗并单次注入间充质干细胞。8位患者均能够耐受间充质干细胞治疗，随访观察无严重不良反应发生。6例患者自述气促、咳嗽等症状有所好转，CT肺密度下降，说明间充质干细胞治疗安全，耐受性好；能够减轻患者的临床症状，降低肺纤维化密度。

2017年，著名期刊《Chest》在线发表了一项关于同种异体人间充质干细胞治疗特发性肺纤维化I期安全性临床试验。9例轻度至中度特发性肺纤维化患者分成三组，静脉输注不同浓度的间充质干细胞。60周后的评估结果表明未发生严重不良事件，证明了间充质干细胞输注治疗轻、中度特发性肺纤维化的安全性。

总之，已有临床试验结果表明干细胞在肺纤维化治疗中是安全有效的，对缓解肺部炎症及损伤肺组织的修复与重建等方面有帮助。

随着越来越多临床试验结果产出，干细胞将会为人类肺纤维化的治疗做出更大贡献。