科普 | 细胞与基因治疗（干货建议收藏）-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

一、细胞与基因治疗逐渐成熟，已步入快速发展通道

（一）细胞与基因治疗直接作用于遗传物质，临床应用前景广阔

细胞与基因治疗是指将外源遗传物质导入靶细胞，以修饰或操纵基因的表达，改变细胞的生物学特性以达到治疗效果的一种新兴治疗方式。其作用机制主要包括以下三个方面：

（1）替换：用正常的基因替换引起疾病的基因；

（2）失活：使功能异常的基因失去活性；

（3）插入：向体内引入一个新的或者经过修改过的基因。

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不同于小分子、抗体类药物，细胞与基因治疗由于可以直接作用于遗传物质，对于很多无法找到成药靶点的疾病具有较大的应用潜力。自20世纪90年代以来，细胞与基因治疗领域的相关研究呈现持续上升的趋势，此领域的研究关注度逐渐提升。

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根据Drug Discovery Today披露，截止2020年7月，全球共开展了2106项细胞与基因治疗临床试验，其中美国、中国和欧盟的细胞与基因治疗临床试验数量占据了半壁江山。美国政策法规体系更为完善，促进了基因治疗临床研究的快速发展。而中国近年来也在逐步完善相关政策法规体系，加大科研和临床投入力度，成为了基因治疗临床试验的重要孵化地。从适应症来看，肿瘤仍然是基因治疗的第一大疾病种类，占比65.2%，各类肿瘤，包括血液、皮肤、中枢神经系统、前列腺、胃肠、乳房、肺部和甲状腺可癌都有临床试验在进行中；其次是遗传性罕见病、心血管疾病和感染性疾病等。

尽管细胞与基因治疗的概念由来已久，但第一次临床试验直到1990年才在NIH开展，用于针对一种罕见的免疫缺陷病的治疗，从此细胞与基因治疗经过了初步兴起、黯然沉寂和谨慎复苏三个阶段。作为一种可以替代传统疗法的新兴治疗方式，细胞与基因治疗在众多疾病，特别是癌症、遗传疾病和传染病的治疗中展现出巨大的潜力，伴随着技术和产业化的不断发展，预计未来获批产品将迎来进一步增长。

截止目前，全球共有19款细胞与基因治疗药物已经获批上市，包括CAR-T疗法、干细胞疗法、溶瘤病毒疗法和基因疗法等。第一款基因治疗药物于2003年在中国上市，有两款药物Zalmoxis和Glybera已经黯然退出市场。CAR-T疗法Kymriah、Yescarta 和基因疗法Zolgensma等自上市以来，销售额增长可观，市场渗透率逐步提升，根据诺华2021年中报披露，Zolgensma在2021年上半年的销售额更是达到了6.34亿美元，同比增长69.07%。据Drug Discovery Today披露，自2017年开始全球细胞与基因治疗产品商业化进程持续加快，预测到2022年将有40款细胞与基因治疗产品批准上市。

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截止目前，中国仅两款经NMPA批准在售的细胞与基因治疗产品，安科瑞和阿吉伦塞注射液均为肿瘤治疗药物。随着国内研发投入的增加、技术不断成熟以及相关监管体系的不断完善等因素推动下，预计在未来将有更多的产品进入中国市场。

1. 细胞与基因治疗按形式可分为体外治疗和体内治疗

体外治疗指从病人体内获得细胞，在体外系统中经过基因操纵后再输回病人体内的治疗方式。这类治疗通常需要一个能递送基因并且整合进基因组的载体（例如慢病毒载体、逆转录病毒载体等），并且依赖于能用来进行一系列细胞操作的先进设备。体外基因治疗主要包括两大方面，针对T细胞的疗法和针对造血干细胞的疗法。其中发展最为成熟的为CAR-T细胞治疗，诺华的Kymriah、Kite的Yescarta和Tecartus、 Juno的Breyanzi以及Celgene的Abecma近几年都已获批上市。国内复兴凯特的阿基伦塞注射液也已获批上市，药明巨诺的瑞基仑赛注射液预计将于今年下半年获批成为第二款国内CAR-T疗法。

体内治疗指直接在病人体内进行基因治疗来补偿或者抑制缺陷基因。在体内治疗模式下，遗传物质可直接或者间接地被递送入体内。体内治疗操作相对简单，但是对递送载体的要求更高，需要载体具有组织趋向性、稳定的表达能力和较低的免疫原性。

2. 细胞与基因治疗按产品可分为五种类型

根据FDA对于细胞与基因治疗产品的分类，细胞与基因治疗也可分为质粒DNA、病毒载体、细菌载体、基因编辑系统和体外编辑细胞产品。

质粒DNA：通过基因工程改造过的环状DNA分子可以携带治疗基因，进而导入人体细胞中。

病毒载体：由于病毒天生具有能传递遗传物质到哺乳细胞中的能力，因此一些基因治疗产品由病毒衍生而来。通过修饰可以去掉病毒引起传染病的能力，使病毒可以被用作载体来携带治疗基因进入人体细胞中。

细菌载体：和病毒类似，细菌也可以通过修饰去掉其能引起感染疾病的能力，然后作为遗传物质的载体将其递送入细胞中。

基因编辑系统：基因编辑系统不同于病毒载体只能介导基因的增补，其能作为一把基因剪刀发挥强大的功能，包括基因增补、基因删除、甚至对基因进行精确的校正。

体外编辑细胞产品：从病人体内获得细胞，经过遗传修饰后再回输回病人体内的一种治疗模式。在癌症的CAR-T治疗中应用尤为广泛。

（二）细胞与基因治疗递送载体：腺相关病毒载体的临床应用最为广泛

细胞与基因治疗的载体主要包括病毒和非病毒载体，病毒载体由于其递送效率高、具有组织特异性、可插入宿主基因组等特性，在药物研发中被广泛使用，约70%细胞与基因治疗的临床试验使用病毒载体；而非病毒载体具有操作简单、成本小、免疫原性低等特点，也受到越来越多的关注。

1. 病毒载体仍是细胞与基因治疗主流递送载体

逆转录病毒载体、腺病毒载体、慢病毒载体和腺相关病毒载体是目前临床上使用最多的病毒载体，其中逆转录病毒载体、慢病毒载体由于能整合进宿主细胞基因组这一特性，常用于体外细胞与基因治疗中将目的基因导入干细胞或T细胞中，实现基因的长期表达；腺相关病毒载体和腺病毒载体则常用于体内细胞与基因治疗，降低外源基因整合的风险。

逆转录病毒载体：逆转录病毒为具有囊膜的单链RNA病毒，直径为100～120nm，γ逆转录病毒载体能整合到宿主细胞基因组中，1990年作为第一个被FDA批准的病毒载体用于针对ADA-SCID的临床试验中。Kite pharma的两款已上市CAR-T产品均使用逆转录病毒作为载体。γ-逆转录病毒基因组结构简单，仅含三个编码蛋白gag（编码衣壳蛋白），pol（编码复制相关酶）和env（编码囊膜蛋白）。

慢病毒载体：慢病毒载体来源于HIV-1型病毒，也是具有囊膜的单链RNA病毒。由于其能感染分裂细胞和非分裂细胞、感染效率高、能整合到宿主基因组中和具有相对较大的装载容量等优势，在体外细胞和基因治疗中被大量使用。FDA已上市的五款 CAR-T产品中，Abecma、Breyanzi和Kymriah均使用慢病毒作为载体。目前常用的慢病毒载体包被系统为四质粒系统：包含目的基因片段的载体，表达Gag/Pol的载体、表达Rev的载体和包膜载体VSV-G。

腺病毒载体：腺病毒载体为非包膜的双链DNA病毒，直径约70～100nm，不能整合到染色体上。腺病毒载体在机体内表达时间较短，并且免疫原性相对较高。目前常用的腺病毒载体亚型为5型和2型。我国目前有两款已上市的腺病毒载体药物，深圳赛百诺的重组人P53腺病毒注射液（今又生）和上海三维的重组人5型腺病毒注射液（安柯瑞）。另外，康希诺生物的重组腺病毒载体新冠疫苗也采用5型腺病毒载体。重组腺病毒载体包含两个质粒与一个细胞系：包装质粒、包含目的基因的质粒和稳定表达E1基因的细胞系（如HEK293）。

腺相关病毒载体：腺相关病毒载体是一种单链DNA病毒，直径约25nm，是目前被认为最安全有效的基因治疗载体，单次注射就可以实现目的基因的长期表达。天然的 AAV有12种不同的血清型（AAV1-12），每一种AAV血清型具有不同的组织趋向性，可靶向不同的组织。重组AAV为三质粒系统：包含目的基因的质粒，与复制和包被有关的质粒和辅助质粒。

腺相关病毒载体是全球目前临床研究和使用得最多的载体。根据Nature Reviews Drug Discovery披露，从2003年到2019年，使用AAV作为载体的临床研究逐年增多，就目前来看，大多数研究处于临床早期阶段。从临床试验来看，AAV主要用于眼部、大脑、肌肉和肝脏疾病的治疗中。据Dmitry A. Kuzmin等人对AAV的临床试验进行统计分析的结果，其中，使用得较多的亚型是AAV2，有大约40个关于AAV2的临床试验已经完成，其中有4个临床III期试验，其余为临床I、II期试验，因此AAV2的安全性和有效性得到了较好的验证。自2015年以来，AAV8和AAV9也逐步成为更多针对中枢神经系统的临床试验的选择。

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AAV进入细胞的过程依赖于细胞表面糖基化受体识别AAV衣壳蛋白，因此AAV衣壳蛋白决定了其组织靶向的特异性。为了获得较低免疫原性和特异组织趋向性的载体，行业发展的重点在于寻找新的AAV衣壳蛋白，多家公司都已布局该发现平台，包括 Sarepta、Roche/Spark、诺华/Avexis、武田和CRISPR Therapeutics。AAV进入细胞核之后，绝大多数情况会以游离的环状DNA的形式存在，能在宿主细胞中稳定并持续表达。

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根据FDA、EMA披露，目前已经有3个基于AAV的基因治疗产品获批上市，其中Glybera于2012年在欧盟上市，使用的血清型为AAV1，但由于其高昂的治疗费用，目前已经退市。而另外两个在美国上市的AAV治疗产品分别使用了AAV2和AAV9作为载体，分别用于治疗眼部疾病和肌肉萎缩症。

2. 非病毒载体是基因递送技术未来的发展方向

非病毒载体包括裸露DNA，外泌体、聚合物纳米颗粒和基于多肽的复合物等，近来来技术平台正在快速发展，有望在将来替代病毒载体，降低细胞与基因治疗药物开发成本。

（三）CAR-T 细胞治疗：研发热情高涨，成果转化在即

CAR-T细胞治疗是2013年以来肿瘤免疫治疗领域最具突破性的疗法，目前已经有5 款产品成功获得美国FDA批准上市，有多款具有潜力的产品也会在近期陆续推向市场。

CAR-T细胞的设计：CAR主要由三部分组成，胞外识别域为针对肿瘤相关抗原的单链抗体，决定了CAR的特异性和安全性，是CAR-T疗法成功的关键，目前临床上最常用的靶点为CD19，主要用于治疗血液肿瘤；胞内激活域来自于第一、第二信号受体的胞内段，用于激活T细胞；连接胞外域和胞内域的跨膜区和铰链可将胞外刺激转化为胞内信号。

CAR-T细胞疗法已经历五代技术更迭，第二代CAR仍是当前临床试验主流。第一代 CAR的胞内域只含有CD3ζ，治疗效果不甚理想。第二代CAR的胞内域在第一代的 CD3ζ基础上引入了共刺激受体（CD28或4-1BB）的胞内段，具有更强的T细胞增殖能力和持久性，目前临床上多使用第二代CAR，已获批的CAR-T疗法均采用第二代 CAR。据Nature Reviews Cancer数据，诺华的Kymriah和Celgene的Abecma使用 4-1BB作为共刺激受体，Kite的Yescarta则使用CD28作为共刺激受体。第三代CAR 同时引入两个共刺激受体进一步增强CAR-T细胞的增殖和治疗效果，第四代和第五代CAR通过激活或增强下游基因的表达以增强治疗效果。

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CAR-T细胞的治疗流程：从病人外周血中分离出T细胞是CAR-T治疗的第一步，在体外激活T细胞后，对其进行基因修饰，使T细胞表达相应的CAR结构，再在体外扩增培养至一定数量后，回输到患者体内。CAR-T细胞将越过MHC呈递机制，直接识别并消灭肿瘤细胞。在整个治疗流程中，对T细胞的基因修饰是CAR-T细胞治疗的技术核心，直接决定了CAR-T的靶向性和有效性；而短时间内体外激活T细胞和扩增 CAR-T细胞是对技术工艺挑战最大的部分。

CAR-T治疗中存在的两个主要问题为针对于实体瘤的有效性和治疗的安全性：尽管 CAR-T在血液肿瘤的治疗中取得了很多突破性进展，但是针对实体瘤的治疗效果仍然非常有限，因为实体瘤的微环境复杂，导致回输的CAR-T细胞很难到达实体瘤内部，限制了其疗效的发挥。另外，细胞因子释放综合症也会出现在CAR-T治疗中，这是由于大量激活的T细胞释放过多的TNF-α，IFN-γ和IL-1、2、6、8等和炎症相关的细胞因子，使患者出现发烧、低血压、呼吸衰竭等副作用，严重时甚至导致患者死亡。目前FDA已批准5款CAR-T细胞疗法，其中4款疗法靶向CD19抗原，1款靶向 BCMA抗原，以上5款CAR-T疗法均针对血液肿瘤，针对实体瘤的CAR-T细胞疗法仍有很长的道路去走。

我国CAR-T疗法研究进展：我国CAR-T疗法临床试验的注册数目已超越美国，成为临床研究数目最多的国家。目前国内CAR-T疗法的开发主要依赖于三种模式。

（1）合作引进开发：包括已经上市的阿吉伦塞注射液，由Kite Pharma与上海复星医药的合资企业复星凯特生物科技有限公司开发；以及瑞吉伦塞注射液由Juno Therapeutics与药明康德的合资公司药明巨诺开发，引进Juno的Breyanzi。

（2）国内企业自主开发：代表公司南京传奇生物自主研发的cilta-cel是一款靶向 BCMA的疗法，有望于今年上市。

（3）外企独立开发：诺华的CTL-019 (tisagenlecleucel)为国内独自开发，目前正在开展针对侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的III期临床试验。

2021年6月我国批准了首款CAR-T细胞治疗产品阿吉伦塞注射液，复星凯特于2017 年引进自Kite Pharma的Yescarta。阿吉伦塞注射液同样靶向CD19，用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。药明巨诺的瑞吉伦塞位于第二梯队，于2020年6月申报上市，预计近期将会获批。据金斯瑞生物财报披露，传奇生物的cilta-cel将在下半年在中国递交上市申请，并预计年底将在美国上市。

（四）基因编辑技术助力细胞与基因治疗蓬勃发展

不同于已经日趋成熟的病毒载体和细胞疗法，基因编辑系统向临床的转化正处于早期阶段，目前尚无产品上市，但是多个临床试验正在进行中，并且取得了不错的临床效果，预计基因编辑治疗在未来十年将迎来更加快速的发展，也会逐步有产品陆续上市。基因编辑的目标在于破坏有害基因的表达，修复突变基因。

1. ZFNs：临床转化和开发被垄断的第一代基因编辑技术

ZFN技术发展于1996年，其目的基因特异性识别基于锌指蛋白，DNA切割依赖于Fok I核酸内切酶。每个锌指蛋白可识别并结合一个特异的三联体碱基，通过锌指蛋白的排列，可实现对DNA序列的靶向性。但是ZFN的研发成本相对较高，合成较为困难，涉及到蛋白筛选体系，因此技术开发和临床研究发展缓慢。Sangamo Therapeutics 具有ZFN的数个关键专利，几乎垄断了ZFN技术的所有临床转化和开发。

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2. TALEN：临床应用发展较为滞后的第二代基因编辑技术

TALEN技术发展于2011年，工作原理与ZFN基本类似，DNA切割同样依赖于Fok I 核酸内切酶，但其目的基因特异性识别基于转录激活因子效应物，每两个氨基酸组合对应一个特定的碱基。TALEN的识别技术相比较于ZFN设计更加简便，操作更加灵活，但其高昂的研发费用仍然在一定程度上阻止了其发展。

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3. CRISPR/Cas9：突破性的第三代基因编辑技术

2012年，基于细菌获得性免疫系统的CRISPR/Cas9基因编辑技术出现并运用于哺乳动物中。CRISPR/Cas9的sgRNA可与基因组上特定序列结合，招募Cas9核酸内切酶并产生DNA双链断裂。作为目前最热门最强大的基因编辑系统，CRISPR/Cas9技术由于其简单快捷的设计和构建方法、低廉的成本和较低的脱靶效率，被迅速运用于各类疾病的细胞与基因治疗中，为其带来了革命性的突破，在临床上极具应用潜力。

2016 年，四川大学华西医院为国际上首个开展 CRISPR/Cas9 临床研究（NCT02793856）的机构，利用基因编辑技术在T细胞中敲除PD-1基因治疗非小细胞肺癌。2019年，EDIT-101被FDA批准用于Leber先天性黑蒙症10型的临床治疗研究中，这是第一个体内开展的CRISPR/Cas9临床试验。目前为止，在ClinicalTrials 有超过30个基于CRISPR/Cas9的细胞与基因治疗临床试验注册，其中绝大多数为针对肿瘤的临床试验，也有针对血液和眼部疾病的临床试验。中国是目前为止基于 CRISPR/Cas9技术开展临床试验最多的国家。

新型CRISPR/Cas9技术：近几年基因编辑技术不断创新，更迭迅速，除了传统的 CRISPR/Cas9技术以外，一些新型的基于CRISPR/Cas9的基因编辑技术也逐步出现，包括CRISPRi，CRISPRa，碱基编辑器和引导编辑等。这些新型编辑技术的出现，大大提高了CRISPR/Cas9的灵活性和精确性，对未来应用提供了新的方向。

二、细胞与基因治疗行业国外蓬勃发展，国内乘势追击

根据和元生物招股说明书披露，全球细胞与基因治疗市场规模呈现高速增长的态势，从2016年至2020年，全球市场规模从5040万美元增长到20.75亿美元，复合增长率达71.2%，预计至2025年，细胞与基因治疗市场规模将达到305.39亿美元。2017年以来，中国细胞与基因治疗市场规模仍然较小，只在千万级别，2017年至2020年市场规模为1500万人民币增长至2380万人民币，复合增长率为12.2%。但随着我国政策的利好、临床试验的广泛开展和科研技术的逐步推进，预计2025年中国细胞与基因治疗市场规模将达到178.85亿人民币。

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（一）细胞与基因治疗临床管线数目逐年上升，未来将迎来商业化热潮

近几年随着基础研究的进步、相关政策的落地，细胞与基因治疗发展态势良好，临床试验的数目呈现逐年上升的趋势，肿瘤的治疗是这个领域的核心。细胞与基因治疗临床管线的数目在2020年达到了405个，2017 年到2020年的年复合增长率达28%，远远超过了2012年到2017年的12%的水平。其中大部分试验都集中在临床I期和II期，只有少部分进入了临床III期，细胞与基因治疗正在从一个新兴的治疗形式逐渐走向成熟。

（二）资本热情高涨，细胞与基因治疗投融资及兼并收购火热

近年来细胞与基因治疗行业的蓬勃发展吸引了大量资本的流入，风险投资、私募股权、IPO等异常火热。尤其是2017年FDA批准Luxturna，Kymriah和Yescarta上市以来，细胞与基因治疗市场融资规模更是快速增长。据L.E.K.披露，细胞与基因治疗融资总额从2017年的约80亿美元增长到2020年的约200亿美金，大大促进了细胞与基因治疗市场的发展。

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自2017年以来，细胞与基因治疗合作开发和兼并收购数目显著增多。据DealForma 数据库披露，仅2020年就有24起合作开发项目，总计达112亿美元的交易金额。其中，Biogen与Sangamo以27.2亿美金对价达成了神经疾病基因疗法开发的独家合作；澳大利亚血制品药企CSL Behring以20.5亿美金与基因治疗先驱uniQure就B型血友病的开发达成协议。大型药企与基因治疗技术公司之间强强联手合作开发的模式将极大地加快细胞与基因治疗药物的开发和商业化进程。

2019年至2020年总共发生了9起兼并收购项目，总计达134亿美金的交易金额。前有 Roche以43亿美金收购基因疗法领先企业Spark的全部产品和研发管线，后有Bayer 40亿美金收购AAV基因疗法领先公司AskBio，布局细胞与基因治疗领域。

基因疗法市场前景广阔，资本不断涌入，大型药企也通过收购、合作开发、自主研究等形式踏足基因疗法，为细胞与基因治疗的发展提供持续动力，据McKinsey披露，到2020年2月为止，全球Top 20药企中已有16家布局细胞基因治疗研发管线。

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（三）中国细胞与基因治疗加速布局，市场化进程指日可待

中国细胞与基因治疗萌芽略落后于美国，1991年开展了国际上第二个基因治疗临床试验，标志着中国基因治疗的开端，2003年我国率先批准了世界上第一款基因治疗药物“今又生”。我国细胞与基因治疗行业经过近30年的发展，已累计成立近500家细胞与基因治疗企业。这些企业聚焦在药物研发领域，并不断取得较大的突破。国内孕育了一批细胞与基因治疗本土企业，如针对肿瘤CAR-T治疗的南京传奇、科济生物、艺妙神州，深耕基因编辑疗法的博雅辑因，溶瘤病毒治疗领域领先的上海希元、澳元和力等。这些企业在技术产品研究和临床领域都取得较大进步，也在不断地加速布局规模化生产，中国细胞与基因治疗市场化进程指日可待。

三、细胞与基因治疗工艺化技术的壁垒和成本控制的关键

（一）细胞与基因治疗 CDMO 行业主要底层工艺路线：质粒、病毒载体和细胞工厂

细胞与基因治疗CDMO能为研发公司提供从工艺开发、生产制造到商业化的端到端全套服务。其上游主要涉及到试剂、耗材、仪器和设备的供应，下游为基于病毒载体、CAR-T细胞等细胞与基因治疗药物研发公司。

不管是体内基因治疗还是体外基因治疗，相关CDMO的底层技术工艺路线主要包含三个方面：质粒、病毒载体和细胞工厂。提升这三个方面的工艺开发技术、大规模生产能力，从而更好地进行质量控制和成本控制对于CDMO公司的成功至关重要。

（二）质粒：细胞与基因治疗的关键起始物料和生产的主要成本来源

质粒具有共价封闭的环状结构，是独立于宿主染色体进行自主复制的核酸分子。质粒常见于原核细菌和真菌中，典型的质粒元件包括原核复制起点、抗性基因、多克隆位点、启动子、目的基因筛选标记和目的基因，细菌质粒是细胞与基因治疗中最常用的质粒载体，用于大量扩增DNA片段、进行基因改造或者直接作为目的基因的导入工具。

质粒作为绝大部分细胞与基因治疗产品的起始物料，其应用场景非常广泛。可作为细胞与基因治疗载体直接作用于人体，也可用作病毒载体生产的原料或者mRNA疫苗生产的模版。尽管质粒的工艺生产流程基本一致，但其不同的用途和在不同应用场景的质量控制要求不同，决定了质粒的生产规模和纯度也是成本控制的关键。

质粒工艺化生产流程包括逐级放大的菌体扩增过程和下游纯化过程，细胞与基因治疗中最常用的载体AAV和慢病毒的生产都需要质粒作为起始材料，因此每年需要大量符合质量要求的质粒来满足下游细胞与基因治疗的市场需求。质粒生产工艺中面临的最大挑战是大规模的生产放大和纯化，即要维持高超螺旋结构质粒的比例，又要保持高纯度，以上两点无论对于DNA疫苗还是对于下游病毒生产的效率与质量（如减少空壳率等）形成重大影响。

质粒通常在大肠杆菌中发酵扩增，提高大肠杆菌的生长密度可扩大质粒的产量。但细菌密度增加会带来溶氧不足的问题，不仅会降低质粒产量，还会导致质粒质量下降，具有超螺旋构象的质粒含量减少，给下游纯化工艺带来困难，也会间接提高生产成本。对大肠杆菌发酵过程中的溶氧量问题进行优化后，可使质粒产量提高1至50 倍。

大肠杆菌的裂解包含化学方法（碱、洗涤剂、酶、渗透冲击）和物理方法（加热、剪切、搅拌、超声波和冻融），其中碱性裂解是最常用的方法。碱裂解步骤中，pH 的控制和适当有效的混合是关键，需要在狭窄的pH范围内使基因组DNA发生不可逆变性且质粒双链需要保持完整，大规模质粒生产中，裂解过程往往工艺重复性差，难以控制；该阶段的质粒对剪切力非常敏感，质粒损失较大，超螺旋也容易丢失，影响产量和质量。

质粒生产过程中常用层析法或色谱法进行纯化，不同开发阶段和使用级别对质粒的质量要求不同。质粒纯化的目的在于去除宿主DNA、RNA、蛋白和内毒素以及非超螺旋的质粒变体，以满足针对目标产品的使用要求，纯化过程的优化可提高质粒产量、降低成本。质粒作为细胞与基因治疗药品的生产原料，需要对其理化性质进行鉴别，确保目的基因序列及整合无误；作为关键原材料或终产品，需要对其功能进行鉴定和控制；为保证安全性，对内毒素、杂菌污染和支原体残留的鉴别和检测的周期往往约30天左右，决定着质粒生产批次放行的周期；此外，质粒因为无法终端灭菌，因此需要全程在封闭且独立的生产车间进行，且要避免交叉污染，因此自动化、封闭式的系统是未来趋势。

当使用高拷贝数质粒、采用优化的发酵工艺可获得约1-2g/L的质粒，但目前行业内绝大部分公司的质粒产量不到0.5g/L，工艺优化的空间还非常广阔。质粒由于结构简单，且理化性质相似，因此构建一个平台化的生产和纯化工艺相对简单。质粒生产周期较短，上游发酵和下游纯化罐装工艺约需6天，但质粒的质量控制约需30天（主要对支原体等检测周期较长），质粒生产的年产能可达100批次。

综上，质粒生产的工艺优化对于提升质粒的产量和质量具有极大的意义，在大肠杆菌大规模发酵、质粒的提取和纯化工艺上，目前仍然具有非常广阔的优化空间。

（三）病毒载体：高昂的生产成本是细胞与基因治疗商业化的痛点

1. AAV生产成本的关键在于质粒和细胞培养体系

HEK293细胞/三质粒系统是AAV生产的主流系统：AAV生产系统包括HEK293细胞/ 三质粒系统和依赖于昆虫杆状病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒或痘病毒的包装系统。以HEK293细胞/三质粒系统和昆虫杆状病毒系统最为常见，但由于昆虫杆状病毒系统的单个细胞生产效率低、病毒活性低等特点，目前业内最主流的还是采用HEK293 细胞/三质粒生产系统。

AAV载体生产成本的控制较为关键。据Nature Reviews Drug Discovery披露，目前约有238个基于AAV的细胞与基因治疗临床试验正在开展，是临床试验中使用最多的病毒载体之一。AAV细胞与基因治疗产品价格高昂的主要原因在于其工业化生产的多个方面未得到全面优化，如何降低成本、扩大商业化生产能力是AAV基因治疗产业化的最大难题。我们以AAV的生产工艺过程为基础，分析AAV载体生产过程中的成本控制关键。

质粒是AAV生产成本的主要来源：根据Polyplus公司披露，AAV载体生产过程中，质粒约占了生产成本的40-60%，除此以外，细胞和培养基以及血清约占生产成本的 20-30%。质粒价格约为10-30万美元/g，质粒用量大约为1μg/106个细胞。对于病毒载体生产，每升生物反应器大约平均需要0.5mg质粒DNA进行瞬时转染细胞，各厂家依据所用转染试剂的不同，每升生物反应器的质粒需求量也有所差异。因此优化的质粒生产工艺（提升产率与质量）和减少下游质粒的使用量（如开发效率高的转染试剂）能大幅降低AAV载体生产成本。

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悬浮培养是AAV生产的未来趋势：AAV的规模化生产包括贴壁培养体系和悬浮培养体系。传统的贴壁培养工艺放大难、人力需求高且必须使用血清，达到的细胞密度低，因而产量更低；微载体或片状载体培养系统在提高细胞产量的同时还能大大减少人力成本，但是最大的缺点在于高效转染难；而悬浮细胞培养技术能更大程度满足临床规模生产，并且无血清悬浮培养能减少血清的使用，不仅能降低生产成本，还能简化下游纯化技术（上游生产不需要添加血清）。然而，悬浮培养技术发展的难点在于细胞易成团并且驯化无血清悬浮细胞系的过程比较难，耗时长。然而，基因治疗方式从局部给药拓展到系统性给药过程中，基于AAV的基因治疗药物治疗剂量也将指数级增加，成本也相应的大幅提升，因此开发生产成本更低的悬浮培养模式代表着未来发展方向。

目前大部分公司正在从贴壁培养技术过渡到悬浮培养技术，据CRB披露，约有65% 的公司正在建设或预计建设悬浮细胞病毒载体生产平台。国内宜明细胞的200L无血清AAV制备平台采用悬浮细胞培养技术，可制备包括rAAV2、rAAV5、rAAV8和rAAV9 等多种符合GMP的AAV血清型，病毒产量可高达1E14vg/L，细胞的密度可达1E7 cells/mL。

Pall公司Emmanuelle Cameau等人于2019年在Cell & Gene Therapy Insights上对不同培养体系下AAV生产成本进行了拆分，悬浮培养体系单剂量的生产成本为 11953美元，相比细胞工厂的成本15152美金，降低了20%，质粒DNA是生产成本的主要来源之一，成本占比约38%；采用Pall的iCELLis固定床生物反应器，能提高细胞浓度和转染效率，大大减少质粒用量，因此进一步降低了生产成本，单个剂量的 AAV生产成本仅7723美金至9654美金，质粒成本占比降低至20%以下。综上，对培养体系的优化对于AAV生产成本的降低至关重要，培养体系的优化方向主要在于增加细胞培养密度、减少质粒用量并提高转染效率。

高质量的转染试剂是AAV生产的核心要素，决定了质粒用量、病毒得率和纯度：转染试剂在很大程度上决定了质粒的用量、病毒得率和纯度。大规模生产上常用的转染方式有两种，磷酸钙转染法和PEI转染法（聚乙烯亚胺），赛默飞的LIPO 2000（一种脂质体）转染效率最高，然而价格昂贵，大规模生产中使用较少。磷酸钙转染的优点为价格便宜，但缺点为效率非常低，并且误差很大，很难达到工艺的一致性，因此难以用于临床级病毒载体的生产。目前主流的方式为PEI转染法，PEI为阳离子聚合物，可以与带有负电荷的核酸结合从而形成复合体通过内吞作用进入细胞中，成本相对较适中。

PEI决定了达到高转染效率时所需的质粒用量。据转染试剂供应商Polyplus数据显示， PEI转染HEK293细胞时所需质粒用量约为1~2.5 μg/106个细胞，这决定了病毒生产时需要大量的质粒。因此对于PEI的优化可以减少质粒用量、提供病毒生产效率，从而降低成本。Polyplus的FectoVIR-AAV转染体系使用PEI转染后，使病毒生产中的空壳率有效降低，病毒产量实现提升2至10倍，并且病毒的感染能力也大大提升，同时质粒的用量能减少1/3，使得单个批次的生产成本得到大幅降低。

AAV生产下游工艺复杂，整体回收率低：AAV病毒载体生产的下游工艺包括细胞裂解、澄清、核酸酶处理、超滤、色谱柱纯化、超滤浓缩、除菌过滤及罐装等，涉及的工艺复杂。由于AAV常用于在体的基因治疗，因此对纯度和浓度的要求都非常高。

下游需要有较强的纯化能力，用于去除工艺相关杂质和产品相关杂质，特别是空壳病毒。工艺相关杂质如细胞基质、细胞培养和发酵培养基组分等的去除相对容易，可采用核酸酶、超滤和亲和层析的方式去除；而产品相关杂质如空壳病毒、聚集体和降解产物等较难去除，特别是空壳病毒，其在患者体内不仅会竞争细胞表面有限的受体，而且还有引起过度免疫反应的隐患。由于当将它们输注给患者时，一方面会竞争细胞表面有限的受体数量；另一方面对基因治疗无益处，还有可能引起副反应。由于空壳病毒和完整病毒仅等电点存在细微差异，因此分离困难，通过高分辨率阴离子交换树脂可以降低空壳比。

为了得到最佳收率和分离效率，不同的AAV血清型需要设计不同的层析方案。原因在于AAV血清型与阴离子交换填充的结合特性不同，Benjamin Adams等在 Biotechnology Bioengineering对AAV的精制层析进行了研究，指出AAV5需要在偏酸性条件下才能有效地与阴离子交换填料结合，而AAV8则在偏碱性条件下最佳。所以工艺上难以针对AAV设计一个平台化的通用纯化方法，从而增加了生产成本。

为了达到治疗所用的AAV浓度，原液产物通常需要浓缩100倍至10000倍，下游纯化也会有部分损失，因此对GMP设备提出了较大的挑战。上游工艺获得的病毒约为 1E4-5E5vg/细胞的载体滴度，粗收获液中的单位体积滴度约为1E10-2E11vg/mL，而AAV的临床给药范围通常为1E12vg/kg/mL-1E14vg/kg/mL，因此产物需要浓缩达 100倍至10000倍。AAV的下游整体回收率仅30-40%，还存在很大的优化空间，提升下游回收率可大幅增加产量，控制生产成本。

系统性给药方式对AAV的需求量增加，成本更会成为商业化的一大痛点。根据Nature Reviews Drug Discovery的数据显示，从局部眼睛的用药到肌肉、血液等大范围、系统性的用药，其所需病毒载量呈现10至10000倍增长，局部给药与系统给药剂量具有数量级的差异。从支付端来说，直接导致了大范围系统性给药的价格的大幅提高，例如针对眼部疾病的Luxturna售价为85万美金，而肌肉给药的Zolgensma售价达210万美金；从成本端来说，未来针对系统性给药的治疗方式，成本和难以满足的需求更会成为商业化的一大痛点。

总的来说，作为目前临床试验使用最多的病毒载体，AAV的生产成本控制至关重要，不仅能降低上游CDMO企业的成本，还能使终端产品价格降低，提升病人用药的可及性。AAV基因治疗产品高昂成本的降低可以从优化培养体系、提高质粒转染效率、提升下游回收工艺和构建通用的AAV纯化平台等方面入手，注重布局以上工艺体系的细胞与基因治疗CDMO企业，必将在行业中占据优势地位。

2. 慢病毒载体的纯化是生产工艺中的最大瓶颈

慢病毒载体能整合进宿主细胞基因组和不具有组织特异性的特点，使慢病毒载体被广泛用于体外细胞基因治疗中。CAR-T、UCAR-T、CAR-NK和干细胞产品主要使用慢病毒载体。目前常用的第三代慢病毒载体系统由四质粒构成，其中三个质粒为标准化的质粒，另一个包含目的基因的载体质粒为个性化的质粒，同AAV一样，质粒也是慢病毒载体生产的一个重要成本来源。第三代载体系统增加了两个安全特性，一是构建自失活的慢病毒载体，二是用异源启动子序列代替Tat基因，更加安全。

悬浮无血清培养逐渐替代贴壁培养体系：慢病毒的悬浮无血清培养已逐步替代传统的贴壁培养模式，慢病毒贴壁培养的制备需要使用大量进口血清，而这些进口血清价格高昂，是成本中不可忽略的因素，慢病毒悬浮无血清培养可以极大地降低生产成本。另外，贴壁培养中，Cell stack替代细胞工厂也是一个趋势。

慢病毒载体理化性质不稳定，活性易丧失，回收率低，下游纯化工艺是关键：慢病毒载体的上游工艺难以产生差异化，最大的挑战在于慢病毒载体的纯化过程。慢病毒载体由于具有包膜结构，理化性质不稳定，对剪切力敏感，因此下游工艺中的回收率较低，通常只有10%左右，优化后的回收率大概为30-40%，滴度大约为 106 -108TU/mL，因此对下游纯化工艺的开发和优化是慢病毒规模化生产的瓶颈和关键。

慢病毒载体生产成本测算：根据 Ruxandra-Maria Comisel 等在 Biochemical Engineering Journal中对五种不同细胞培养体系下慢病毒载体的生产成本（GOG）进行了测算（基于模型假设），并且基于此对慢病毒载体的生产成本进行拆分，细胞培养体系为10层细胞工厂（CF10）、中空纤维生物反应器（HF）、固定床生物反应器（FB）、微载体摇摆式生物反应器（RMmc）和悬浮培养下的一次性搅拌槽式生物反应器（SUB（STR））。

不同培养体系下成本测算：SUB、RM和FB可获得最大程度的规模效应，随着规模放大到生产10,000剂量，每剂量的慢病毒生产成本可低至1200美金；CF10和HF难以实现规模化效应，每剂量的生产成本分别约38000美金和9300美金。因此，悬浮培养、固定床生物反应器和微载体对于规模化生产慢病毒载体最为经济，可有效降低生产成本。

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慢病毒生产成本拆分：假设慢病毒的年产量为1000剂/年，HF和CF10的上游一次性耗材的成本占比达82%和34%，是生产成本的主要来源；而在规模化培养体系如 RMmc600、SUB500和FB333下，质粒和转染试剂花费是生产成本的主要来源，占比约46%、41%和36%。综上，慢病毒载体生产成本主要来自上游一次性耗材和质粒转染体系，发展规模化生产、开发不依赖转染系统的稳定细胞培养体系是降低成本的关键所在。

总的来说，慢病毒载体由于理化性质不稳定，回收率低，对下游纯化工艺的开发和优化是慢病毒规模化生产的瓶颈和关键。此外，慢病毒载体生产成本主要来自上游一次性耗材和质粒转染体系，发展规模化生产、开发不依赖转染系统的稳定细胞培养体系是降低成本的关键所在。

3. 逆转录病毒载体生产技术门槛高，成本相对更低，转染效率更高

逆转录病毒载体生产技术门槛高，需要一定的技术积累，但其发展比较早，因此工艺生产相对更加完善。逆转录病毒能通过稳转细胞系进行生产，因此产品质量相比慢病毒载体更加稳定，工艺放大容易，单个批次生产的逆转录病毒载体可供500名病人进行细胞治疗。Kite和Brammer公司均采用逆转录病毒载体技术进行基因治疗研究，Kite的Yescarta以PG13-CD19-H3稳转细胞系为起始物料。

逆转录病毒的成本更低：相比于慢病毒载体，逆转录病毒载体的成本低10倍以上。Novartis的Kymriah采用慢病毒载体进行制备，定价为47.5万美元，Kite的Yescarta 采用逆转录病毒进行制备，定价为37.3万美元，相较于Kymriah降低了约21.5%。原因在于慢病毒载体的生产需要毫克级别的质粒进行转染，而逆转录病毒载体仅需微克级别的质粒，在大规模生产上大大节约了成本。

逆转录病毒的感染效率更高：逆转录病毒的感染效率高，应用于细胞治疗时相对于慢病毒来说，CAR的阳性率也更高，因此尽管逆转录病毒的生产工艺门槛高，但从长远的应用和效益来看，逆病毒载体仍然具有很大的优势。

逆转录病毒的插入毒性是其临床应用发展的障碍。早期的体外细胞与基因治疗多采用γ-逆转录病毒作为递送载体，直到在治疗一项X连锁的重症联合免疫缺陷病的临床试验中，γ-逆转录病毒在9位受试者中造成了4位受试者发生了T淋巴细胞白血病的严重副反应，γ-逆转录病毒的安全性再次受到质疑，慢病毒载体的临床使用逐渐增多。尽管两种载体都能插入到基因组中，但γ-逆转录病毒载体更倾向于整合到转录起始位点附近，更容易具有致癌风险，加上逆转录病毒只能感染分裂中的细胞，制约了其临床应用的发展。

4. 腺病毒载体生产工艺相对成熟，成本低廉

腺病毒载体被广泛用于溶瘤病毒、腺病毒载体疫苗等，重组腺病毒载体包括二型或五型，以五型最为常用。目前常用的腺病毒包装体系为AdEasy和AdMAX，均通过穿梭载体将目的基因重组到腺病毒骨架上。由于与腺病毒早期转录复制相关基因E1 和E3在包装系统是缺陷的（E3基因为病毒产生非必须基因），因此腺病毒的包装需要表达E1的细胞系，生产中常用稳定表达E1基因的HEK293细胞作为腺病毒包装系统。腺病毒载体的构建技术相对更加成熟，并且可以实现大规模悬浮细胞培养，因此生产成本相对低廉。

由于腺病毒可以通过病毒毒液感染细胞的方式来扩大病毒产量，因此相比于需要使用大量pDNA的AAV、慢病毒等病毒载体的生产，其成本非常低。

（四）细胞工厂：病毒载体和劳动力是 CAR-T 细胞疗法的成本所在

CAR-T细胞的生产包括三个环节：病毒载体生产、T细胞分离和激活及CAR-T细胞扩增，主要流程包括采集和分离病人的 T细胞；在体外进行T激活，可通过 Anti-CD3/CD28单抗及IL-2激活，或者Anti CD3/CD28单抗偶联磁珠激活；病毒载体生产，病毒载体主要包括慢病毒载体和逆转录病毒载体，目前两种载体都有使用；CAR转染，病毒载体的转染效率对于CAR的阳性率非常重要，转染效率依赖于病毒状态、T细胞状态、病毒和T细胞的相互作用和转染后细胞的生长状态；CAR-T扩增等。

自体CAR-T细胞疗法产品面临诸多挑战：自体CAR-T细胞由于其起始物料一部分来源于病人本身，因此其生产过程面临诸多挑战。CAR-T的开发周期短，放行检测时间短，约15-21天需要生产出一批CAR-T细胞，从病人到病人的治疗流程Kymriah (Novartis)约需要21天，Kite Pharma约需17天，生产周期越短，越有利于为重症患者争取宝贵的治疗窗口。病人具有多样性的特征，患者的疾病状态和细胞状态不尽相同，对于同样的工艺，其治疗之后的反应不同，因此难以评估治疗效果和工艺一致性，同种异体CAR-T细胞疗法（UCAR-T）的开发有望解决这一难题。工艺过程控制的难度相对较高，CAR-T细胞生产的另一个特点为每批次的生产对应一位病人，一次治疗约需要阳性CAR-T细胞300-500X106个，对于单次生产来看，其工艺控制难度相对较高，需要具备专业知识的人员操作。

CAR-T细胞疗法成本测算：自体细胞CAR-T疗法的价格居高不下的原因除了其在目标市场良好的治愈潜能外，还在于高昂的制造成本、专业的基础设备和人力成本。同种异体细胞治疗的制造过程与传统生物制剂类似，可以建立一个主细胞库，并使用可放大的技术进行规模生产；而自体细胞疗法是一种完全不同的制造模式， Adriana G Lopes等人对自体细胞疗法的成本进行了测算。

该测算下的主要假设：以自体细胞CD19 CAR-T疗法为背景，假设细胞浓度为2×1010 cells/L，慢病毒载体的价格为$300/批次（根据模型假设，实际价格可能更高）。

自体CD19 CAR-T细胞疗法成本测算：半自动化生产可以实现每批次（每位病人）最低的CoGs，达到$83k，而全自动化的CoGs最高，达到$118k，手动化生产的CoGs 介于两者之间，为$85k。全自动化生产费用最高的原因在于，尽管全自动化使劳动力需求减少，但是由于全自动化目前的年生产批次更少，所以每批次的劳动力成本反而更高，导致总成本有所增加，可通过在生产线中添加并行工作自动化设备的数量来突破这一瓶颈。

原材料和劳动力是CAR-T细胞生产中最大的成本驱动因素，分别占比39-50%和 32-36%。原材料成本可进一步分解为直接性原材料，培养基和缓冲液及QC，CAR-T 细胞生产过程中，QC和直接性原材料成本占了主要部分。

总的来说，劳动力和病毒载体占据CAR-T细胞疗法成本的主要部分，病毒载体和质粒是CAR-T生产过程中的关键物料。

四、细胞与基因治疗 CDMO 行业：有望率先获益，迎来高速发展期

细胞与基因治疗已经成为全球最具发展潜力的医药领域之一，特别是2017年 Kymriah、Luxturna、Zolgensma等产品的获批，更是将这一领域推向了发展的热潮。但是细胞与基因治疗由于技术机制复杂、工艺开发难度大门槛高、法律法规监管严苛、产业化经验和平台技术不足等因素，使得细胞与基因治疗行业对CRO/CDMO的需求相比传统制药更高，这一行业特点加速了细胞与基因治疗CDMO的快速崛起。

（一）细胞与基因治疗 CRO/CDMO 行业发展迎来黄金时期

据弗若斯特沙利文披露，全球细胞与基因治疗CRO市场规模从2016年的3.96亿美元增长至2020年7.05亿美元，年复合增长率为15.5%，预计2025年市场规模将达到17.41亿美元。中国细胞与基因治疗CRO市场规模从2016年的1.7亿人民币增长至 2020年的3.1亿人民币，预计2025年市场规模将达到12亿人民币。

全球细胞与基因治疗CDMO行业市场规模从2016年的7.67亿美元增长至2020年的 17.19亿美元，年复合增长率为22.4%。预计2025年市场规模将达到78.66亿美元， 2020年至2025年的年复合增长率预计将达到35.5%。中国细胞与基因治疗CDMO行业从2018年至2022年，市场规模由8.7亿人民币预计将增长至32.6亿人民币，预计 2027年市场规模将达到197.4亿人民币。细胞与基因治疗CDMO行业发展将迎来黄金时期，未来预计将有更多公司通过并购或者扩张布局这一领域。

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据J.P.Morgan统计，传统生物制剂的外包渗透率为35%，而细胞与基因治疗外包渗透率高达65%，这一切得益于CDMO公司契合细胞与基因治疗特点的商业模式。细胞与基因治疗具有以下特点：

（1）基础研究和技术孵化往往源自高校、科研院所和医疗机构，尽管其在基因功能研究、基因编辑技术和疾病模型等方面具有扎实的背景，但对产业化和商业化知之甚少，因此CDMO一体化端到端的服务成为了细胞与基因治疗药物研发的加速剂，为科研机构所依赖；

（2）细胞与基因治疗的主要参与者多为初创型技术公司，尽管近几年大型药企也纷纷布局这一领域，但作为高壁垒行业，细胞与基因治疗的工艺化难度大、生产成本高，初创企业难以对细胞与基因治疗工艺和生产平台布局，因此依赖于CDMO专业的服务以降低药物研发成本，提高公司研发效率。

（二）细胞与基因治疗 CDMO 行业增长动力显著

细胞与基因治疗药物研发投入增多，研发进程加快。近年来不管是政府还是资本对细胞与基因治疗的热情高涨，不管是基础研究还是临床开发，资金和资本流入明显增多。另一方面，临床审批和药物上市时间缩短，流程加快，对细胞与基因治疗的发展起到了重要的推动作用。临床前研究和临床研究增多，临床研究的增多必将带来后期药物上市和生产需求的增多，未来CDMO行业预计将会迎来爆发式增长。

据Molecular Therapy: Methods & Clinical Development的数据显示，自2017年以来，递交IND申请的细胞与基因治疗项目加速增长。近三个世纪的发展也让细胞与基因和治疗临床推动更加顺利，1988年至1998年的IND申请撤回率为97%，平均延续时间为8.6年；1999年至2008年的撤回率为67%，平均延续时间为7.5年；而2009年至2019 年的撤回率为13%。IND数量的增多、研发速度的加快预示着细胞与基因治疗商业化已开启，CDMO行业将引来兑现期。

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细胞与基因治疗研发成本高，大型制药公司和中小型科技公司利用专业的外包团队降低成本。细胞与基因治疗药物的生产专业化和技术化水平高，平台的搭建需要一定的固定成本的投入，考虑到细胞与基因治疗研发机构多为初创公司或大型制药公司，尚未积累足够的工艺开发经验，同时没有配套的平台和厂房，借助CDMO从临床前工艺开发到商业化生产的一体化生产服务，可控制研发投入。

CDMO在细胞与基因治疗的渗透率能达到75%的一个主要考量在于54%的细胞与基因治疗企业缺乏GMP级细胞与基因治疗产能，以及18%的公司主要从成本角度出发选择外包给CDMO公司。

药品上市许可人制度（MAH）优化市场结构，促进CDMO行业发展。药品上市许可人制度的正式实施，使药物研发机构对CDMO的需求得到进一步释放，CDMO企业加快对病毒载体和CAR-T等细胞与基因治疗生产的布局，目前中国有超过20家细胞与基因治疗CDMO企业，与细胞与基因治疗企业布局相适应。

细胞与基因治疗产能瓶颈迫切需要解决。目前市场上能够大规模生产质粒DNA和病毒载体的CDMO公司相对较少，限制了细胞与基因治疗产能。大多数具备生产能力的CDMO公司都处于供不应求的状态，导致生物制药公司需要等待较长时间，据 L.E.K.统计，细胞与基因治疗CDMO平均等待时间约16个月，成为细胞与基因治疗行业的痛点。另外保守估计未来5年，细胞与基因治疗增长的管线和药物上市会让接受细胞与基因治疗的患者数量增长20%-25%，产能瓶颈将进一步加剧。

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针对细胞与基因治疗产能不足的情况，各大药企和CDMO公司也正在积极布局进行产能扩张，试图打破细胞与基因治疗产能瓶颈。尽管如此，据Roots Analysis分析，细胞与基因治疗载体产能至少需要增加1-2个数量级未来才能满足产品需求，未来 CDMO产能建设仍有较大空间。

（三）中国 CDMO 市场具有成本和制度优势

外包服务向具有成本优势的新兴市场转移：据Informa数据披露，美国和欧洲的 CDMO市场份额从2011年的43.8%和29.1%下降至2017年的41.4%和24.7%，与此同时，中国和印度的CDMO市场份额从2011年的5.9%和5.6%上升至8.9%和7.3%。

成本优势、劳动力优势和工程师红利是促进CDMO业务向国内新兴市场转移的主要因素，未来几年有望进一步向国内倾斜。据弗若斯特沙利文分析披露，2020年至2025 年细胞与基因治疗CMO/CDMO复合年增长率为34.0%，而其中中国的增长最为快速，符合年增长率为51.1%，美国和欧洲CMO/CDMO的复合年增长率为35.4%和30.6%。新冠疫情所带来的供需缺口也有望进一步加速CDMO向国内转移。

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政策利好促进中国CDMO市场的蓬勃发展：2018年6月国家发改委联合工信部、国家卫健委、国家药监局颁布了《关于组织实施生物医药合同研发和生产服务平台建设专项的通知》，提出了重点推动高水平、综合性的医药外包服务平台，推动优势企业建立健全的外包服务体系。药品上市许可持有人制度促使药物研发和生产分离，进一步促进了我国CDMO的发展。另外，创新药优先评审制度、医保控费制度等也增加了医药外包服务的需求。

五、国内代表公司

（一）金斯瑞蓬勃生物：中国最大的质粒 CDMO 供应商

金斯瑞蓬勃生物成立于2020年，是南京金斯瑞生物科技有限公司旗下的CDMO公司，前身为金斯瑞生物药CDMO事业部，其一站式生物药研发生产平台包含抗体药开发解决方案与基因细胞治疗整体解决方案。

金斯瑞蓬勃生物的基因和细胞治疗CDMO平台能够提供包括质粒、慢病毒载体和 AAV的从临床前研究，IND申报，临床试验阶段到商业化生产的一站式服务。公司具有丰富的质粒生产和工艺开发经验，是中国目前最大的质粒CDMO供应商。其病毒载体平台的核心技术包括悬浮细胞系PowerSTM-293T生产慢病毒载体，三质粒共转染HEK 293细胞和悬浮培养生产AAV载体。

根据金斯瑞生物科技2020年年报，2020年金斯瑞生物科技营业收入为3.91亿美元，同比增长42.9%，其中细胞与基因治疗CDMO业务增速亮眼，收入为620万美元，同比增长148.0%。2020年细胞与基因治疗CDMO业务新增29个临床前项目，14个CMC 项目和14个临床项目，并且其业务涵盖了中国所有mRNA疫苗研发公司。过去两年时间，金斯瑞蓬勃生物与香雪生命科学技术有限公司建立深度合作，针对实体瘤治疗的TCR-T治疗方案TAEST16001注射液的临床申报、临床级和GMP级质粒和慢病毒载体的工艺开发和生产。目前金斯瑞蓬勃生物已成功助力香雪精准在中美两地顺利获得临床批件。

此外，公司还与苏州艾博生物科技、斯维生物和珠海丽凡达生物有限公司等合作，为mRNA新冠疫苗提供GMP级别质粒，用于mRNA疫苗的转录模版。除了与中国所有的mRNA疫苗研发公司合作以外，金斯瑞蓬勃生物也服务了多个海外客户，截止 2021年7月，共帮助获得全球四个IND批件（含中国两个），另有多个IND申请正在推进中。伴随着后续合作商的mRNA疫苗陆续商业化，有望带动公司质粒业务迅速成长

（二）康龙化成：引进技术和平台，快速布局细胞与基因治疗 CDMO

康龙化成成立于2004年，拥有贯穿合成与药物化学、生物、药物代谢及药代动力学、药理、药物安全评价、放射化学和放射标记代谢、临床药理、临床分析科学、临床 CRO及SMO、原料药和制剂工艺开发及其生产服务等各个领域的研发服务体系。公司通过引进国外成熟公司的先进技术，迅速布局基因治疗服务平台。

全资子公司 Pharmaron (Hong Kong) International Limited 认购AccuGen Group 50% 股权的股份，AccuGen Group 为一家在开曼群岛注册成立的获豁免有限公司，主要提供细胞和基因治疗产品的研究、开发和制造服务；2020年11月收购Absorption Systems LLC及其全资子公司Absorption Systems California LLC和Absorption Systems Boston LLC，在细胞和基因疗法新兴领域引进一流的药品评估能力；2021年2月收购艾伯维公司旗下位于英国利物浦的Allergan Biologics Limited，建立细胞和基因产品的CDMO服务。公司目前尚未进行国内细胞与基因治疗的产能建设投入。

六、国外代表公司

（一）Lonza：细胞与基因治疗产能全球第一

Lonza成立于1897年，其细胞与基因CDMO服务包括了自体细胞治疗、异体细胞治疗和病毒载体（腺病毒、AAV和慢病毒）的工艺开发和商业化GMP生产。Lonza的细胞与基因治疗CDMO产能在全球位于首位，在世界多个地区具有生产基地，其中位于美国休斯顿的工厂是世界上最大的细胞与基因治疗生产基地。核心技术平台 Cocoon平台可实现从临床前到商业化生产的细胞治疗生产。

（二）Catalent：通过收购扩张基因治疗产能

Catalent于2007年成立，其服务覆盖了口服、注射、细胞和基因疗法以及细胞和呼吸道递送技术等方面，在细胞和基因疗法上，能提供腺相关病毒载体、慢病毒载体、疫苗、溶瘤病毒和CAR-T细胞的工艺开发、GMP生产和商业化等全方位服务，包括 10条GMP级别的病毒生产线。公司建设有约37000平方米的基因治疗生产基地和约 2300平方米的工艺开发基地。

（三）Oxford Biomedica：全球慢病毒领域龙头

Oxford Biomedica于1995年成立，作为世界一流的慢病毒载体CDMO，长期与诺华、百时美施贵宝、Orchard Therapeutics、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim等合作，自2014年便是诺华Kymriah慢病毒载体的工艺开发和生产商；在2020年3月与 Juno Therapeutics / BMS 签订2.27亿美元的合约，用于CAR-T和TCR-T疗法的工艺开发。同时也致力于独立或者合作进行基因和细胞治疗的研究，研究领域覆盖了眼科疾病、中枢神经系统疾病、肝脏疾病、呼吸系统疾病和肿瘤治疗等。2020年，Oxford Biomedica的营收达到了8773万英镑，同比增长37%。

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